周玉峰團隊發(fā)現(xiàn)PM2.5加重哮喘的罪魁禍首
霧霾是我國所面臨的嚴峻環(huán)境污染問題，霧霾的首要污染物為細顆粒物(Fine Particles，一般稱為PM2.5)，是指平均空氣動力學直徑≤2.5μm的大氣顆粒物，因粒徑小，表面積大，能吸附大量的有毒有害物質(zhì)，且長時間滯留在大氣中，易避開氣道纖毛等過濾機制進入肺泡，甚至跨過血氣屏障，進入整個血液循環(huán)系統(tǒng)， 對呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等均有影響，嚴重危害人類健康。哮喘和過敏性疾病是在遺傳易感背景上由過敏原和環(huán)境因素相互作用而引起的一種免疫炎癥性疾病。目前全世界約有3億哮喘患者，我國現(xiàn)有哮喘患者約3000萬，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢。流行病學研究結(jié)果顯示，PM2.5與哮喘發(fā)病率增加、癥狀加重及急診就診率上升相關，PM2.5每增長10μg/m3，引起哮喘門診上升2.0%，但其具體機制尚不清楚。因此闡明PM2.5誘發(fā)及加重哮喘發(fā)作的具體機制，探尋防治策略，具有重要的社會和經(jīng)濟意義。
近日，生物醫(yī)學研究院周玉峰團隊在The Journal of Allergy and Clinical Immunology上發(fā)表文章“PM2.5 disturbs the balance of Th17/Treg cells by targeting Got1 and HIF-1α in an asthma model”，發(fā)現(xiàn)PM2.5加重哮喘的關鍵成分和機制，并篩選到能夠預防和治療PM2.5危害的小分子化合物，具有重要的臨床意義和潛在應用價值。
研究者在小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)PM2.5可能通過增強肺內(nèi)Th17細胞分化，抑制Treg分化，導致Th17/Treg失衡，加重哮喘的發(fā)作。PM2.5成份復雜，解析不同組份對Th17/Treg細胞分化的影響，對于尋找恰當?shù)姆乐尾呗灾陵P重要。作者采用芳香烴受體基因敲除鼠發(fā)現(xiàn)影響Th17/Treg失衡的PM2.5成分主要是PM2.5中的有機碳成分，即多環(huán)芳香烴（polycyclic aromatic hydrocarbon, PAH）類物質(zhì)。美國環(huán)境保護署（EPA）在眾多的PAH中列出16種PAH作為優(yōu)先控制的污染物，這16種PAH在PM2.5中均有不同程度的檢出。作者進一步通過篩選不同的PAH對Th17/Treg失衡的影響，發(fā)現(xiàn)茚并[1,2,3-cd]芘[indeno(1,2,3-cd)pyrene]是主要的導致Th17/Treg失衡和加重哮喘的關鍵PAH成分。茚并芘可來自汽車尾氣，廚房油煙等，其毒理學特性是另外一種廣為研究的PAH成分—苯并芘的1/10,因此在既往的研究中并不被重視，這也是長期沒有發(fā)現(xiàn)的原因。其實PM2.5中茚并芘的含量要高于苯并芘，具有更強的加重哮喘的作用，因此如何控制茚并芘的釋放，將可能是將來預防PM2.5對機體危害的重要環(huán)節(jié)。
在機制研究上，作者發(fā)現(xiàn)PM2.5和茚并芘主要通過2條信號途徑影響Th17/Treg失衡。1）PM2.5可促進低氧誘導因子（HIF1α）的表達，促進Th17細胞分化；2）一條新的信號途徑：即PM2.5通過芳香烴受體，促進細胞代謝酶谷草轉(zhuǎn)氨酶Got1的表達，引起細胞代謝產(chǎn)物2-HG的積累，抑制DNA去甲基化酶Tet2的活性，導致Foxp3基因甲基化增加，F(xiàn)oxp3的表達下調(diào)，抑制Treg分化，促進向Th17分化，增強炎癥細胞肺部浸潤，加重哮喘的發(fā)作。Got1的抑制劑氨氧基乙酸（AOA）可有效的減輕PM2.5對哮喘的影響，達到治療哮喘的目的。
生物醫(yī)學研究院周玉峰研究員是該論文的通訊作者，博士研究生孫立成等為論文的第一作者。
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https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.10.008
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