柳素玲團(tuán)隊(duì)揭示免疫抑制相關(guān)分子IL1R2調(diào)控乳腺腫瘤干細(xì)胞的機(jī)制及其靶向干預(yù)策略
國內(nèi)外的研究表明，包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤組織內(nèi)存在一小部分致瘤能力特別強(qiáng)、分化程度極低的細(xì)胞，它們具有干細(xì)胞的自我更新及多向分化特性，稱為“腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells），在乳腺癌中亦可稱為乳腺腫瘤起始細(xì)胞（breast tumor initiating cell）。乳腺腫瘤起始細(xì)胞的富集被認(rèn)為是造成腫瘤異質(zhì)性，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)以及放化療治療抵抗的重要原因【1】。AI-Hajj, Max S. Wicha教授等在2003年提出并確定標(biāo)記乳腺腫瘤起始細(xì)胞的CD24-CD44+分子組合【2】，2007年他們課題組再次發(fā)現(xiàn)乙醛脫氫酶（Aldehyde dehydrogenase, ALDH）同樣可以標(biāo)記乳腺腫瘤起始細(xì)胞【3】。后續(xù)的研究顯示，這兩種分子標(biāo)志物代表的乳腺腫瘤起始細(xì)胞群具有一定區(qū)別和聯(lián)系，柳素玲教授的前期研究便發(fā)現(xiàn)這兩種分子標(biāo)志物分別標(biāo)記了乳腺腫瘤起始細(xì)胞群的兩種形態(tài)，即上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化樣（CD24-CD44+，間質(zhì)樣）形態(tài)和間充質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化樣（ALDH+，上皮樣）形態(tài)，相對(duì)應(yīng)地分別在乳腺癌的轉(zhuǎn)移和增殖過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用【4】。而兩種分子標(biāo)志物共同標(biāo)記的ALDH+CD24-CD44+乳腺癌細(xì)胞則是更小一群具有相對(duì)更強(qiáng)成瘤能力、轉(zhuǎn)移能力和耐藥能力的乳腺腫瘤起始細(xì)胞群。針對(duì)ALDH+CD24-CD44+乳腺腫瘤起始細(xì)胞的全轉(zhuǎn)錄組測序提示，這群細(xì)胞中干細(xì)胞多潛能相關(guān)信號(hào)通路和腫瘤微環(huán)境重塑相關(guān)分子表達(dá)出現(xiàn)了激活【5】，但具體的分子調(diào)控機(jī)制仍需要更多的研究和探索。
近日，我院柳素玲課題組在Advanced Science雜志發(fā)表題為IL1R2 Blockade Suppresses Breast Tumorigenesis and Progression by Impairing USP15-Dependent BMI1 Stability的文章，揭示了免疫抑制相關(guān)分子IL1R2維持乳腺腫瘤細(xì)胞干性和促進(jìn)乳腺癌發(fā)展的具體分子機(jī)制。
為了探索ALDH+CD24-CD44+乳腺腫瘤干細(xì)胞群的關(guān)鍵調(diào)控分子及其靶向干預(yù)策略，該研究團(tuán)隊(duì)從構(gòu)建三陰性乳腺癌病人來源的移植瘤（PDX）模型小鼠做起并成功分選出移植瘤組織中干性最強(qiáng)的ALDH+CD24-CD44+乳腺腫瘤起始細(xì)胞，并對(duì)它們進(jìn)行RNA 測序分析。而后他們將乳腺腫瘤起始細(xì)胞中獲取的差異表達(dá)基因與直接來著于乳腺癌患者的乳腺癌和癌旁正常乳腺組織的RNA 測序結(jié)果進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)免疫抑制相關(guān)分子IL1R2 在乳腺腫瘤干細(xì)胞和乳腺癌組織中表達(dá)顯著上調(diào)。白介素1受體2（Interleukin 1 receptor type 2, IL1R2）是一種白介素1（Interleukin 1）誘餌受體，它可以通過與白介素1受體1（Interleukin 1 receptor type 1, IL1R1）相似的胞外結(jié)構(gòu)域競爭性地結(jié)合共同的配體IL1α或IL1β，同時(shí)由于IL1R2相比于IL1R1缺少胞內(nèi)的TIR結(jié)構(gòu)域，因而最終競爭性抑制了IL1/NFκB信號(hào)通路的激活。柳素玲教授團(tuán)隊(duì)的分析結(jié)果顯示，IL1R2 基因表達(dá)水平和乳腺腫瘤起始細(xì)胞所占比例密切相關(guān)，并影響了腫瘤細(xì)胞的生長和遷移，以及乳腺腫瘤起始細(xì)胞的自我更新。高表達(dá)IL1R2 的乳腺癌患者往往預(yù)后不良。機(jī)制上， RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)IL1R2參與了BMI1相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控。該研究團(tuán)隊(duì)通過通過大量實(shí)驗(yàn)證明，IL1β可以與IL1R2結(jié)合并促進(jìn)IL1R2的胞內(nèi)段發(fā)生剪切和釋放，胞內(nèi)段IL1R2（ICD-IL1R2）而后可以與位于細(xì)胞核內(nèi)的去泛素化酶USP15相結(jié)合，促進(jìn)了USP15對(duì)BMI1的去泛素化酶活性，最終穩(wěn)定了BMI1在乳腺腫瘤起始細(xì)胞中的表達(dá)。BMI1是PRC1復(fù)合物的核心成分, 過去的研究顯示BMI1在干細(xì)胞的自我更新和分化過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用【6】。不僅如此，該團(tuán)隊(duì)為了探索IL1R2作為乳腺腫瘤治療靶點(diǎn)的潛力，自行定制了IL1R2中和性抗體并進(jìn)行了大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果顯示IL1R2特異性中和性抗體可以顯著地降低乳腺癌細(xì)胞中IL1R2和BMI1蛋白的表達(dá)，同時(shí)還可以有效抑制體乳腺腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移和干性維持。
綜上，該研究為針對(duì)乳腺癌靶向治療在乳腺腫瘤起始細(xì)胞這個(gè)突破口上找到了一個(gè)明確有效的靶點(diǎn)。
復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬腫瘤醫(yī)院張立行副研究員、博士研究生強(qiáng)健坤、楊小利為論文共同第一作者，柳素玲教授為通訊作者。
原文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201901728
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