徐彥輝課題組報(bào)道SMG1-SMG8-SMG9復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)
無義突變介導(dǎo)的信使RNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)能夠快速識別并降解含有提前終止密碼子的mRNA，對哺乳動物的胚胎發(fā)育，大腦發(fā)育和調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)具有至關(guān)重要的作用。在多種人類疾病，例如，神經(jīng)發(fā)育障礙、智力遲鈍、特殊類型的癌癥和遺傳性疾病中經(jīng)常觀察到NMD通路的異常。NMD的關(guān)鍵步驟是PIKK（phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases）家族激酶SMG1對RNA解旋酶UPF1的磷酸化, SMG1的激酶活性受到SMG8和SMG9的調(diào)控，但具體的調(diào)控機(jī)制并不十分清楚。
我院徐彥輝課題組利用冷凍電鏡單顆粒三維重構(gòu)方法，分別解析了3.6埃分辨率的SMG1單體結(jié)構(gòu)和3.4埃分辨率的SMG1-SMG8-SMG9三元復(fù)合物結(jié)構(gòu)（下圖），并通過生化分析闡明了SMG1的激酶活性被SMG8和SMG9調(diào)控的分子機(jī)制。該項(xiàng)工作于11月15日以“Cryo-EM structure of SMG1-SMG8-SMG9 complex”為題在線發(fā)表于《Cell Research》(細(xì)胞研究) 雜志上。
徐彥輝課題組研究人員通過結(jié)構(gòu)和生化水平的分析，發(fā)現(xiàn)SMG8的C端激酶抑制結(jié)構(gòu)域（kinase inhibitory domain, KID）遮擋住了SMG1的催化活性區(qū)域，從而抑制SMG1的激酶活性。SMG9以結(jié)合GTP的形式介導(dǎo)SMG1-SMG8-SMG9三元復(fù)合物的組裝，GTP的水解可能引起SMG8-SMG9發(fā)生顯著的構(gòu)象變化，導(dǎo)致SMG8的激酶抑制結(jié)構(gòu)域偏離SMG1的催化活性區(qū)域，從而釋放SMG1的激酶活性。上述研究為進(jìn)一步理解NMD信號通路的調(diào)控機(jī)制提供了一定的基礎(chǔ)。
徐彥輝課題組的朱麗，李良和戚軼倫為該論文的共同第一作者；徐彥輝研究員為本文通訊作者。
論文原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-019-0255-3
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