Cell Metabolism：劉鐵民課題組及合作者揭示棕色脂肪調(diào)控骨骼肌的新機(jī)制
我院劉鐵民教授課題組、美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）孔星星教授課題組以及美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Evan Rosen課題組的合作研究以《棕色脂肪組織通過(guò)分泌肌肉生長(zhǎng)抑制素調(diào)控骨骼肌功能》“Brown Adipose Tissue Controls Skeletal Muscle Function via the Secretion of Myostatin”為題，于2018年8月2日在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）在線發(fā)表。該研究揭示了棕色脂肪與骨骼肌之間全新的交互作用和分子關(guān)聯(lián)，拓展了我們對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)在分子、細(xì)胞和組織器官水平的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步探究糖尿病、肥胖和骨骼肌病等代謝綜合征的病理機(jī)制和有效治療策略指出新方向。
骨骼肌和棕色脂肪組織（BAT）是人體利用產(chǎn)熱維持體溫和能量平衡的兩大重要器官，二者具有共同的祖細(xì)胞。運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)多種肌肉因子表達(dá)，通過(guò)旁分泌/內(nèi)分泌作用于棕色脂肪組織促進(jìn)其褐變。相反，棕色脂肪能否調(diào)控骨骼肌的功能尚未可知。劉鐵民教授及其合作者Evan Rosen教授和孔星星教授課題組的前期研究證實(shí)，轉(zhuǎn)錄因子IRF4是脂肪細(xì)胞發(fā)育的調(diào)節(jié)因子，也是BAT線粒體生物合成和產(chǎn)熱的關(guān)鍵因子。將BAT中的IRF4敲除（BATI4KO）會(huì)降低產(chǎn)熱基因的表達(dá)和能量消耗，小鼠變的肥胖和不耐受低溫（Kong X, Liu T, et al 2014, Cell）。同時(shí)，BATI4KO小鼠的運(yùn)動(dòng)能力較對(duì)照組明顯下降，鏡下可見(jiàn)股外側(cè)肌出現(xiàn)組織學(xué)及超微結(jié)構(gòu)的病理改變，這種異常表現(xiàn)驅(qū)動(dòng)了課題組對(duì)其機(jī)制的繼續(xù)探索，也增加了探求BAT如何影響骨骼肌的興趣和動(dòng)力。
研究人員提取小鼠股外側(cè)肌線粒體做進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)功能受損的BATI4KO小鼠其線粒體功能、核糖體蛋白合成和肌肉mTOR信號(hào)傳導(dǎo)均受抑制。RNA-seq表明棕色脂肪中IRF4的缺失會(huì)促進(jìn)其肌源性基因特征性表達(dá)，其中包括分泌因子肌肉生長(zhǎng)抑制素（肌抑素是一種明確的肌肉功能抑制劑）。分離小鼠BAT與C2C12體外共培養(yǎng)得到與體內(nèi)試驗(yàn)一致的結(jié)果。將中和性抗體或可溶性ActRIIB受體注入BATI4KO小鼠可降低肌抑素活性并使其運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)正常。而IRF4在BAT中的過(guò)度表達(dá)（BATI4OE）則降低了血清中的肌抑素水平，增加了肌肉的線粒體功能和運(yùn)動(dòng)能力。為使研究結(jié)果置于生理背景下，研究人員將野生型小鼠飼養(yǎng)溫度提高至30℃，該條件大大降低了IRF4的表達(dá)，這種熱中性飼養(yǎng)引起的異常表型與BATI4KO基本一致，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)能力降低、血清肌抑素增加；而上述兩種異常改變都可通過(guò)手術(shù)切除BAT糾正。
A)BATI4KO小鼠運(yùn)動(dòng)能力下降； B)股外側(cè)肌H&E染色顯示細(xì)胞核移位；C)管狀聚集性肌肉病變；D) RNA-seq表明IRF4的缺失誘導(dǎo)BAT肌源性基因表達(dá)；E)MSTN表達(dá)增加；F)抗體中和MSTN可恢復(fù)運(yùn)動(dòng)能力；G)熱中性抑制小鼠運(yùn)動(dòng)能力；H)手術(shù)切除BAT可糾正運(yùn)動(dòng)障礙。
圖1：BAT調(diào)控骨骼肌功能機(jī)制示意圖
綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，熱中性使BAT釋放大量的肌抑素入血，等同于敲除BAT中的IRF4。增加的肌抑素抑制IIB型肌纖維mTOR信號(hào)，從而阻遏翻譯，包括線粒體電子傳遞鏈的組成部分，造成易感肌肉的生物能量缺陷和功能性肌病。研究揭示了棕色脂肪和骨骼肌之間更為深入的、全新的互作關(guān)系，為闡明復(fù)雜代謝網(wǎng)絡(luò)的奠定了基礎(chǔ)，為更好地認(rèn)識(shí)、解決脂肪及肌肉代謝障礙疾病提供了新思路。
圖2：BAT通過(guò)分泌MSTN誘發(fā)骨骼肌病變、抑制運(yùn)動(dòng)功能
該項(xiàng)工作得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、國(guó)家自然科學(xué)基金委、遺傳工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海市科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃等項(xiàng)目的基金資助?？仔切墙淌诩捌湔n題組博士后姚婷為本文的共同第一作者，孔星星教授、劉鐵民教授和美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Evan Rosen教授為本文的共同通訊作者。
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