????宮頸癌是一種最常見的女性生殖道惡性腫瘤。該項研究中,我們發(fā)現(xiàn)SBF-1這一種新型合成的甾體糖苷小分子,?在體外和體內(nèi)均具有強大的抗人宮頸癌細胞生長活性。我們從小分子SBF-1?抗宮頸癌活性入手,依據(jù)親和層析原理,尋找到SBF-1的結(jié)合靶蛋白SERCA2。進一步研究發(fā)現(xiàn),前述SBF-1顯著抑制SERCA2的活性,減少了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)Ca2?+和增加胞質(zhì)Ca2?+的水平,并且BAPTA?Ca2?+螯合劑可以部分屏蔽SBF-1誘發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應和增長抑制。此外,?SBF-1?在5?ug/kg劑量下腹腔注射可顯著抑制人宮頸癌細胞在裸鼠體內(nèi)的生長,這是與SBF-1誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和抑制SERCA的活性密切相關(guān)的。同時臨床研究發(fā)現(xiàn),SERCA2在人體宮頸癌組織(n?=?299)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(n?=?8)中的表達比正常宮頸組織(n?=?23)升高,并且首次證實SERCA2同人宮頸癌惡性程度呈正相關(guān)。該項目發(fā)現(xiàn)了可以研究SERCA2這一蛋白有效的小分子工具SBF-1,同時為臨床治療宮頸癌提供了潛在的治療靶點SERCA2。
Ilustration?for?the?mechanism?underlying?the?anticervical?cancer?effects?of?SBF-1.?When?cells?are?exposed?to?SBF-1,?SERCA?activity?is?suppressed,?inducing?depletion?of?ER?Ca2+?and?increase?of?cytosolic?Ca2+,?which?disturbs?ER?folding?capacity?and?increases?unfolded?and?misfolded?proteins,?activating?the?signaling?pathways?of?UPR?response?and?causing?ER?stress-associated?cell?death.?ATF6N,?N?terminal?of?ATF6α
????這一研究結(jié)果已發(fā)表在《自然》出版集團屬下的權(quán)威醫(yī)學生命科學期刊之一Cell?Death?&?Disease2014;?5,?e1581上。第一作者是李萬帥博士和歐陽紫君,通訊作者是徐強教授、孫洋教授和吳雪豐博士。該項研究工作得到了國家自然科學基金,江蘇省臨床科技項目和國家科技重大項目的資助。
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