近日，由我校籍曉云教授與天津大學、南開大學等校的研究人員組成的科研團隊揭開了寨卡病毒復制的奧秘。相關研究成果以“Structural basis of Zika virus helicase in recognizing its substrates”為題，發(fā)表在《Protein＆Cell》雜志上（DOI 10.1007/s13238-016-0293-2），籍曉云教授為共同第一作者。研究發(fā)現(xiàn)，寨卡病毒解旋酶是一種“馬達”蛋白，它通過水解三磷酸核苷將化學能轉(zhuǎn)換為機械能，從而實現(xiàn)對雙鏈核酸的解鏈功能。病毒只有將雙鏈核酸解鏈后，才能將單鏈遺傳物質(zhì)進行復制，實現(xiàn)增殖。
近年來在南美洲和拉丁美洲肆虐的寨卡病毒越來越引起人們的重視和廣泛關注。寨卡病毒感染除了能夠造成新生兒小頭畸形，還能引發(fā)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病格林-巴利綜合征，導致患者癱瘓甚至死亡。目前寨卡病毒復制的過程及機理仍待探究。以我校作為主要完成單位的聯(lián)合科研團隊早在2016年5月于《Protein＆Cell》雜志上發(fā)表題為“ The crystal structure of Zika virus helicase: basis for antiviral drug design” （籍曉云教授為共同第一作者）的文章，率先報導了寨卡病毒解旋酶高分辨率的三維空間結(jié)構(gòu)，為抗寨卡病毒的藥物研發(fā)奠定了重要的結(jié)構(gòu)基礎。日前，該科研團隊在5月發(fā)表工作的基礎上，又獲得了突破性的新進展，率先揭示寨卡病毒復制過程中這一關鍵步驟的分子機制，保持了領先優(yōu)勢。這將促進抗寨卡病毒的藥物研發(fā)，抵御該病毒在全球范圍內(nèi)的巨大威脅。
該科研團隊利用X光單晶衍射技術，在原子分辨率水平解析了寨卡病毒解旋酶、三磷酸腺苷（ATP）和金屬催化離子形成的三元復合物的空間結(jié)構(gòu)。在研究過程中，他們成功捕捉到了寨卡病毒解旋酶結(jié)合ATP以及金屬離子的中間態(tài)。這也是首次捕捉到黃病毒屬（包括登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒等）的解旋酶結(jié)合其天然底物ATP的中間體。通過對這一精細結(jié)構(gòu)的分析，聯(lián)合科研團隊揭示了寨卡病毒解旋酶如何識別ATP和金屬催化離子的精確機制。
圖注：寨卡病毒解旋酶、三磷酸腺苷（ATP）和金屬催化離子形成的三元復合物的三維結(jié)構(gòu)
為了探究寨卡病毒與其他黃病毒屬成員在復制機制上的差異，團隊研究人員又解析了寨卡病毒解旋酶結(jié)合其自身基因組RNA的復合物三維結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)寨卡病毒解旋酶在結(jié)合RNA后因為其結(jié)構(gòu)域發(fā)生旋轉(zhuǎn)運動，會引發(fā)較大的構(gòu)象變化。更令研究人員吃驚的是，寨卡病毒解旋酶的這種構(gòu)象變化與登革熱病毒解旋酶截然不同。通過這一現(xiàn)象，他們認為黃病毒屬解旋酶在進化過程中演化出一種保守的分子“馬達”，它可以通過水解三磷酸核苷將化學能轉(zhuǎn)變?yōu)闄C械能，用于實現(xiàn)病毒復制過程中的“解鏈”；然而利用不同的“運動”模式，各種病毒的解旋酶又可以差異性的識別自身的基因組RNA，用于滿足不同病毒復制的需要。在這一過程中，大自然巧妙的將“趨同”和“趨異”這兩種進化模式高度的統(tǒng)一起來。
圖注：寨卡病毒和登革熱病毒的解旋酶以不同的“運動”方式結(jié)合自身的基因組
由Springer出版的《Protein&Cell》對我國科學家關于寨卡病毒研究的最新進展進行了詳細介紹。國外包括Science daily、EurekAlert AAAS Science News、ANI、Yahoo等在內(nèi)的數(shù)十家媒體，國內(nèi)包括新華社、《光明日報》、《科技日報》、《中國科學報》、人民網(wǎng)、新浪網(wǎng)、搜狐網(wǎng)等媒體，報道了此項成果。
此項工作得到籍曉云教授海外高層次人才計劃專項經(jīng)費的支持。
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TianH*, Ji X*, Yang X*, Zhang Z, Lu Z, Yang K, Chen C, Zhao Q, Chi H, Mu Z, Xie W, Wang Z, Lou H, Yang H, Rao Z. (2016) Structural basis of Zika virus helicase in recognizing its substrates. Protein & Cell. 2016:1-9. (*equal contribution)
Tian H*, Ji X*, Yang X*, Xie W, Yang K, Chen C, Wu C, Chi H, Mu Z, Wang Z, Yang H. (2016) The crystal structure of Zika virus helicase: basis for antiviral drug design. Protein & Cell. 2016:1-5. (*equal contribution)
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