王磊、桑慶團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)人類卵子成熟障礙新致病基因并探索了干預(yù)策略
2016年，王磊團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）上首次發(fā)現(xiàn)人類卵子MI期成熟阻滯為新孟德爾顯性遺傳病、發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)突變基因TUBB8并闡明了作用機(jī)制。雖然TUBB8突變能解釋30%左右的卵子MI期阻滯患者，但仍有大量患者原因不明，表明存在其他新致病基因。
2020年5月29日，我院王磊教授、桑慶副研究員，聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家生殖中心在國(guó)際著名遺傳學(xué)雜志《美國(guó)人類遺傳學(xué)雜志》（The American Journal of Human Genetics）上在線發(fā)表了文章《TRIP13基因錯(cuò)義突變引起女性不孕及卵子成熟期阻滯》（“Bi-Allelic Missense Pathogenic Variants in TRIP13 Cause Female Infertility Characterized by Oocyte Maturation Arrest”）。研究發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致人類卵子MI期阻滯的第二個(gè)突變基因TRIP13（第一個(gè)突變基因?yàn)閳F(tuán)隊(duì)于2016年發(fā)現(xiàn)的TUBB8)，并發(fā)現(xiàn)了不同的隱性突變類型導(dǎo)致完全不同的兩種疾?。兒蠠o(wú)義突變引起Wilms tumor，純合/復(fù)雜合錯(cuò)義突變引起女性不孕及卵子MI期阻滯）。同時(shí)針對(duì)患者突變卵子進(jìn)行了非基因編輯的分子干預(yù)，逆轉(zhuǎn)了疾病表型，為未來(lái)患者的基因治療奠定了基礎(chǔ)。
在本研究中，團(tuán)隊(duì)成員在四個(gè)卵子MI期阻滯家系中發(fā)現(xiàn)了TRIP13基因的不同純合/復(fù)雜合錯(cuò)義突變 (圖1)。TRIP13基因編碼產(chǎn)生AAA+-ATPase蛋白，先前研究顯示其在減數(shù)分裂染色體配對(duì)重組中發(fā)揮重要作用，也是有絲分裂紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)的關(guān)鍵成員。
圖1 在四個(gè)卵子MI期阻滯家系中發(fā)現(xiàn)了TRIP13基因的不同純合/復(fù)雜合錯(cuò)義突變
研究人員在細(xì)胞系及患者永生化細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)突變降低TRIP13及其下游HORMAD2的表達(dá)，可解釋減數(shù)分裂阻滯表型?；颊哂郎?xì)胞的染色體分離未有明顯異常說(shuō)明有絲分裂不受影響。
2017年，英國(guó)研究者發(fā)現(xiàn)TRIP13的純合無(wú)義突變及純合剪切突變導(dǎo)致Wilms tumor（Nat Genet，2017），同時(shí)突變患者永生化細(xì)胞中的染色體分離出現(xiàn)異常。本研究中TRIP13的純合錯(cuò)義/復(fù)雜合突變患者僅存在生殖異常，且純合錯(cuò)義突變患者永生化細(xì)胞中的染色體不存在異常。這些證據(jù)表明，TRIP13不同突變類型會(huì)引起蛋白劑量差別，導(dǎo)致其在減數(shù)分裂與有絲分裂中的差異作用，最終導(dǎo)致不同疾病的發(fā)生。此外，給予一名突變患者的卵子體外注射一定劑量的野生型TRIP13 cRNA，可使卵子成功排出第一極體 （圖2）。從而為未來(lái)開展臨床患者的基因治療奠定了基礎(chǔ)。
圖2 給予一名突變患者的卵子體外注射一定劑量的野生型TRIP13 cRNA，可使卵子成功排出第一極體
王磊教授及桑慶副研究員為本論文的共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院博士后張治華，上海交通大學(xué)附屬第九醫(yī)院院生殖中心李斌、上海集愛遺傳與不育診療中心伏靜、上海交大附屬國(guó)際和平婦幼保健院李蓉醫(yī)生、江蘇省人民醫(yī)院生殖中心刁飛揚(yáng)醫(yī)生、沈陽(yáng)菁華醫(yī)院生殖中心李彩虹醫(yī)生為共同第一作者。研究也得到了上海集愛遺傳與不育診療中心孫曉溪主任、上海交大附屬第九人民醫(yī)院生殖中心匡延平主任及上海巴斯德研究所梁曉珍研究員的幫助及支持。
近年來(lái)，王磊、桑慶團(tuán)隊(duì)聯(lián)合其他研究者目前已發(fā)現(xiàn)了人類早期生殖過(guò)程中的4種新孟德爾疾病，9個(gè)新致病基因并明確了部分基因的致病機(jī)制。成果相繼發(fā)表于N Engl J Med (2016), Science Transl Med (2019), Am J Hum Genet (2016, 2017, 2018, 2020)等國(guó)際高水平雜志，為相關(guān)患者的遺傳咨詢及實(shí)現(xiàn)輔助生殖中的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐奠定了基礎(chǔ)。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.05.001
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