王磊、桑慶團隊與合作者首次明確合子分裂失敗為新孟德爾遺傳病，并發(fā)現其致病基因BTG4及機制
人類正常生命誕生需要卵子與精子受精形成合子，隨后合子開始分裂發(fā)育成胚胎。臨床有部分進行試管嬰兒的患者表現為卵子受精后合子不分裂（合子分裂失?。M而導致反復試管嬰兒失敗及不孕。合子分裂失敗這一表型在臨床中時有遇到，但其是否是孟德爾遺傳病以及背后的遺傳因素卻一直未知。
近日，我院桑慶副研究員、王磊教授聯合中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院林戈教授以及國內多家生殖中心的最新研究成果揭曉了上述答案，研究發(fā)現了導致人類合子分裂失敗的第一個突變基因BTG4，并通過一系列體外/體內研究，揭示了BTG4突變導致合子分裂失敗的致病機制。該研究證實了合子分裂失敗為人類新孟德爾隱性遺傳病，為將來此類患者的基因診斷與治療奠定了理論基礎。6月4日，相關研究成果以《BTG4的純合突變導致合子分裂失敗引起女性不孕》（Homozygous Mutations in BTG4 Cause Zygotic Cleavage Failure and Female Infertility）為題在線發(fā)表在國際著名遺傳學雜志《美國人類遺傳學雜志》(The American Journal of Human Genetics)。
在本研究中，合作團隊在表型均為典型合子分裂失敗的四個家系中發(fā)現了BTG4的純合突變，其中一名患者攜帶BTG4的純合錯義突變（家系1），其余三名患者均攜帶功能性喪失性的純合突變（無義、起始密碼子缺失或移碼，家系2-4）(圖1)。
圖1 四個合子分裂失敗家系中發(fā)現BTG4的純合突變
已有研究顯示，BTG4蛋白可以招募CNOT7調控母源mRNA降解，其在母源合子轉換過程中發(fā)揮重要功能。體外研究顯示，三個功能喪失性突變均導致正常BTG4蛋白的表達完全缺失，純合錯義突變（p.Ala56Thr）雖然不影響B(tài)TG4蛋白的正常表達以及其在患者合子中的表達與分布，但使得BTG4蛋白與CNOT7的相互作用完全喪失（圖2）。隨后通過對患者合子進行RNA-seq分析發(fā)現，患者合子中有大量母源性mRNA的累積，進一步說明BTG4突變導致患者合子中的母源mRNA降解發(fā)生異常。另外，通過對比合子中oligo(dT)和隨機引物反轉錄產物中相關基因表達量的比值顯示，患者合子中該比值顯著高于對照組，間接說明BTG4突變影響了患者合子中母源mRNA的去腺苷化，進而導致大量母源mRNA未被正常降解，最終導致合子分裂失敗。
圖2 突變影響B(tài)TG4本身蛋白表達以及其與CNOT7的相互作用
本研究發(fā)現合子分裂失敗為人類新孟德爾疾病，并發(fā)現了致病基因BTG4及機制。發(fā)現為相關患者的遺傳咨詢、分子診斷及個體化干預提供理論基礎。值得一提的是，這是王磊、桑慶團隊一周內第二次在《美國人類遺傳學雜志》發(fā)表重要成果，5月29日該團隊報道發(fā)現人類卵子成熟障礙新致病基因TRIP13。
桑慶副研究員及林戈教授為本論文的共同通訊作者。中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院鄭偉博士，復旦大學生命科學學院周舟博士，廣東省第二人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心沙倩倩博士，廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院牛向麗醫(yī)生、上海集愛遺傳與不育診療中心孫曉溪主任以及西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心師娟子主任為共同第一作者。該研究得到了復旦大學生物醫(yī)學研究院王磊教授、浙江大學生命科學研究院范衡宇教授的指導與幫助。
近年來，我院王磊、桑慶團隊聯合其他研究者已發(fā)現了人類早期生殖過程中的5種新孟德爾疾病，10個新致病基因，并明確了部分基因的致病機制。成果相繼發(fā)表于N Engl J Med (2016), Science Transl Med (2019), Am J Hum Genet (2016, 2017, 2018, 2020a,2020b)等國際高水平雜志，為相關患者的遺傳咨詢及實現輔助生殖中的精準醫(yī)學實踐奠定了基礎。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.05.010
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