分子細(xì)胞生物學(xué)團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》揭示Tet2-Zscan4f復(fù)合物促進(jìn)體細(xì)胞重編程新機(jī)制
TET 家族5-甲基胞嘧啶羥化酶包括了TET1，TET2 和TET3，催化DNA 5位甲基胞嘧啶（5mC）的三步氧化反應(yīng)，最終實(shí)現(xiàn)胞嘧啶的去甲基化過程，在基因組表觀遺傳調(diào)控中扮演重要角色。與多數(shù)表觀遺傳修飾酶類似，TET2蛋白本身并不具備識(shí)別特定DNA序列的結(jié)構(gòu)域，那么TET2是如何被招募道染色質(zhì)上并發(fā)揮生物學(xué)功能呢？
從轉(zhuǎn)錄因子WT1和去甲基化酶TET2在急性髓系白血病（AML）中存在突變互斥的遺傳學(xué)現(xiàn)象，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院分子細(xì)胞生物學(xué)團(tuán)隊(duì)（簡(jiǎn)稱“MCB團(tuán)隊(duì)”）發(fā)現(xiàn)WT1招募TET2到基因組特定區(qū)域，行使其去甲基化酶功能，決定WT1下游靶基因轉(zhuǎn)錄（Wang et al. Mol Cell. 2015）。該論文被選為Mol Cell編輯推薦文章，配發(fā)同期述評(píng)，也被Cancer discovery編輯選為亮點(diǎn)文章。受這項(xiàng)工作的啟發(fā)，MCB團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了包含1400多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子文庫，篩選并發(fā)現(xiàn)了除WT1之外的一批與TET2蛋白相互作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，包括轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄共激活子、蛋白結(jié)構(gòu)域等。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TET2通過轉(zhuǎn)錄共激活子SNIP1與轉(zhuǎn)錄因子c-MYC結(jié)合，三者形成三元復(fù)合物，調(diào)控c-MYC下游靶基因轉(zhuǎn)錄，影響DNA 損傷應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，為解析TET2參與維持基因組穩(wěn)定性提供了新機(jī)制（Chen et al.Cell Reports. 2018）。
近日，MCB團(tuán)隊(duì)的研究成果發(fā)現(xiàn)ZSCAN蛋白能夠通過其SCAN結(jié)構(gòu)域與TET2蛋白相結(jié)合，為理解TET2是如何被招募道染色質(zhì)上并發(fā)揮生物學(xué)功能提供了新的認(rèn)識(shí)。2020年7月14日，相關(guān)成果以《Zscan4-Tet2轉(zhuǎn)錄軸調(diào)控代謝及蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)促進(jìn)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞重編程》（The Zscan4-Tet2 Transcription Nexus Regulates Metabolic Rewiring and Enhances Proteostasis to Promote Reprogramming）為題在線發(fā)表于Cell Reports雜志。
SCAN結(jié)構(gòu)域是一個(gè)高度保守的區(qū)域，主要發(fā)現(xiàn)在C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域的N端，并特異地存在于脊椎動(dòng)物中。但是，大部分ZSCAN家族成員的生物學(xué)功能尚不明了。在人的SCAN家族蛋白中一共包含有57個(gè)成員，而在小鼠的SCAN家族蛋白中包含有43個(gè)成員。以ZSCAN家族成員之一Zscan4f為例，復(fù)旦MCB團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)Tet2蛋白能被Zscan4f招募到其靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域，去除DNA甲基化并激活基因表達(dá)，刺激糖酵解途徑和提高蛋白酶體活性，最終促進(jìn)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的重編程，豐富了我們對(duì)TET2調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄和發(fā)揮生物學(xué)功能的科學(xué)認(rèn)知。鑒于眾多ZSCAN蛋白能夠與TET2蛋白相結(jié)合，該工作也為ZSCAN蛋白功能研究提供了全新研究思路。
復(fù)旦大學(xué)博士程舟禮為本文第一作者；復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院葉丹教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張明亮教授為共同通訊作者。該工作還得到了中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國(guó)教授、中科院生化細(xì)胞所李勁松研究員、中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所江陸斌教授、浙江大學(xué)劉鵬淵教授和郭行教授等的大力支持。
圖1. Tet2-Zscan4f復(fù)合物參與調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄和促進(jìn)體細(xì)胞重編程
原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124720308585?via%3Dihub
MCB團(tuán)隊(duì)相關(guān)成果：
Wang, Yiping, et al. WT1 recruits TET2 to regulate its target gene expression and suppress leukemia cell proliferation. Molecular Cell 57.4 (2015): 662-673.
Chen, Lei-Lei, et al. SNIP1 recruits TET2 to regulate c-MYC target genes and cellular DNA damage response. Cell Reports 25.6 (2018): 1485-1500.
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