周玉峰團(tuán)隊(duì)與合作者揭示長(zhǎng)鏈非編碼RNA在兒童哮喘中的調(diào)控新機(jī)制
哮喘是兒童最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，近年來(lái)，其發(fā)病率呈快速上升的趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)1990-2010年兒童哮喘的發(fā)病率從1.09%增至3.02%，20年增加了2.8倍。目前上海市兒童的哮喘發(fā)病率已超過(guò)8%，成為國(guó)內(nèi)發(fā)病率最高的城市，嚴(yán)重影響著兒童的生長(zhǎng)發(fā)育及身心健康。哮喘是一種是由遺傳、環(huán)境和表觀遺傳學(xué)因素等相互作用而引起的一種免疫炎癥性疾病。由于DNA序列不可能在短期內(nèi)發(fā)生劇烈變異，說(shuō)明哮喘發(fā)病率上升主要與環(huán)境和表觀遺傳學(xué)因素改變有關(guān)。表觀遺傳學(xué)是不依賴于DNA序列變化而由染色質(zhì)改變產(chǎn)生的可穩(wěn)定遺傳的表型，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、RNA修飾、非編碼RNA等。
近年來(lái)，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬兒科醫(yī)院周玉峰課題組圍繞環(huán)境和表觀遺傳學(xué)因素對(duì)哮喘及過(guò)敏性疾病的影響方面進(jìn)行了大量研究工作，取得了系列成果。在環(huán)境因素方面：闡明了PM2.5和DNA甲基化（The Journal of Allergy and Clinical Immunology，2020，PMID: 31647966）、微生態(tài)（The Journal of Allergy and Clinical Immunology，2019，PMID: 30578876）對(duì)哮喘和過(guò)敏性疾病的影響及機(jī)制。在表觀遺傳學(xué)方面：發(fā)現(xiàn)了miRNA（miR-511-3p）（The Journal of Allergy and Clinical Immunology，2018，PMID: 28629744）和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA PTPRE-AS1）和組蛋白甲基化修飾（Science Advances，2019，PMID: 31844669）在哮喘和過(guò)敏性疾病的診斷和治療中的作用及機(jī)制。
近日，我院周玉峰團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院錢莉玲團(tuán)隊(duì)合作，揭示了LncRNA和組蛋白乙酰化修飾在調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞活化及兒童過(guò)敏性哮喘中的分子作用機(jī)制。7月23日，相關(guān)成果以 “Lnc-BAZ2B promotes M2 macrophage activation and inflammation in asthmatic children through stabilizing BAZ2B pre-mRNA”為題在線發(fā)表于《變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)雜志》（The Journal of Allergy and Clinical Immunology，JACI）。
該研究通過(guò)基因芯片分析發(fā)現(xiàn)在兒童哮喘患者外周血單核細(xì)胞中，Lnc-BAZ2B的表達(dá)明顯升高。功能研究發(fā)現(xiàn)Lnc-BAZ2B能促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞活化：在巨噬細(xì)胞中敲低Lnc-BAZ2B的表達(dá)可顯著抑制M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因CLEC7A,IL-1RA,CCL18,IRF4等的表達(dá)；而過(guò)表達(dá)Lnc-BAZ2B則促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞活化相關(guān)基因的表達(dá)。在機(jī)制研究方面發(fā)現(xiàn)：Lnc-BAZ2B 5’端與BAZ2B 的前體RNA（BAZ2B pre-mRNA）3’端形成互補(bǔ)配對(duì)，保護(hù)BAZ2B pre-mRNA不易受RNA酶降解從而穩(wěn)定BAZ2B pre-mRNA而促進(jìn)BAZ2B 的表達(dá)。BAZ2B作為含溴結(jié)構(gòu)域家族的成員之一，是H3K14ac的讀碼器，其生物學(xué)功能尚未完全明確。作者研究發(fā)現(xiàn)BAZ2B可與IRF4啟動(dòng)子區(qū)H3K14ac乙?；稽c(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)IRF4的轉(zhuǎn)錄，而IRF4是M2型巨噬細(xì)胞活化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在體內(nèi)過(guò)表達(dá)Lnc-BAZ2B，可增強(qiáng)蟑螂提取物誘發(fā)的過(guò)敏性哮喘小鼠的哮喘癥狀；而敲低Baz2b則能夠減輕哮喘小鼠的哮喘癥狀。
綜上，該研究提示Lnc-BAZ2B能促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2活化而加重哮喘。Lnc-BAZ2B通過(guò)穩(wěn)定BAZ2B pre-mRNA而促進(jìn)BAZ2B的表達(dá)。BAZ2B作為H3K14ac的讀碼器，能促進(jìn)M2相關(guān)基因特別是IRF4的表達(dá)從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2活化。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)表明Lnc-BAZ2B及BAZ2B在加重哮喘疾病的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可成為哮喘患兒潛在的診斷及治療靶標(biāo)。
據(jù)悉，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院碩士研究生夏莉、博士后王香、劉麗娟醫(yī)師、和付勁蓉醫(yī)師為文章的共同第一作者；復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬兒科醫(yī)院周玉峰研究員和附屬兒科醫(yī)院錢莉玲研究員為文章的共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)31026-5/abstract
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