生科院孫洋、徐強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在降脂藥用于帕金森病治療“老藥新用”領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
帕金森?。?/span>Parkinson’s disease，PD）是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，主要影響機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能。PD的主要臨床特征為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙，是全球第二大最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，影響全世界1％至2％的人口。PD的病理生理特征通常被認(rèn)為是由黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的丟失所引起，這一疾病進(jìn)程與線粒體自噬功能障礙密切相關(guān)。
線粒體清除受損被認(rèn)為是造成多巴胺能神經(jīng)元損害和PD的發(fā)病機(jī)理。孫洋、徐強(qiáng)團(tuán)隊(duì)通過(guò)小分子化合物庫(kù)篩選，發(fā)現(xiàn)降脂藥洛伐他汀可與SHP2直接結(jié)合，激活SHP2并增強(qiáng)Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，顯著減輕了PD小鼠的帕金森樣癥狀。具體而言，在神經(jīng)元細(xì)胞中發(fā)生線粒體損傷后，洛伐他汀可促進(jìn)SHP2轉(zhuǎn)位至線粒體，直接與Parkin相互作用，脫Parkin蛋白的Tyr磷酸化，增強(qiáng)Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬以保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，進(jìn)而改善PD。該研究揭示了SHP2介導(dǎo)的線粒體質(zhì)量控制的新機(jī)制，并提出通過(guò)靶向SHP2治療由線粒體受損引起疾?。ㄈ?/span>PD）的新策略。
有趣的是，最新的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（Mov Disord, 2021 doi: 10.1002/mds.28474）顯示洛伐他汀可減緩早期帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能退化。Meta分析和臨床統(tǒng)計(jì)分析都支持長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物可降低PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（Behav Brain Res 2016,309: 29-34; Neuroepidemiology 2017,49: 142-151）。此外，他汀類(lèi)藥物還可以顯著降低糖尿病患者PD的發(fā)病趨勢(shì)（Ann Neurol 2016,80:532-40）。這些報(bào)道均提示包括洛伐他汀在內(nèi)的他汀類(lèi)藥物可改善帕金森病，但機(jī)制不明。我們的研究發(fā)現(xiàn)洛伐他汀通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)元細(xì)胞上SHP2介導(dǎo)的線粒體自噬從而減輕小鼠帕金森樣癥狀，為降脂藥洛伐他汀用于帕金森病的治療提供了理論依據(jù)。
該成果以SHP2-mediated mitophagy boosted by lovastatin in neuronal cells alleviates parkinsonism in mice為題于2021年1月29日在中國(guó)科技期刊卓越行動(dòng)計(jì)劃領(lǐng)軍期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（1區(qū)，IF:13.49）在線發(fā)表（https://www.nature.com/articles/s41392-021-00474-x）。南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉雯副研究員、南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生王美晶以及沈麗紅是該論文的共同第一作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院孫洋教授、徐強(qiáng)教授和郭文潔副教授是該論文的共同通訊作者。UCSD馮根生教授、四川大學(xué)歐陽(yáng)亮教授、劉博教授以及南京中醫(yī)藥大學(xué)馬宏躍教授對(duì)該研究亦有貢獻(xiàn)。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃、江蘇省六大人才高峰和南京大學(xué)登峰計(jì)劃等項(xiàng)目的資助，特此致謝！
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