趙健元研究員團(tuán)隊(duì)和婦產(chǎn)科醫(yī)院趙世民教授團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)一種高脂飲食致癌機(jī)制
美食是生活的重要部分。然而，不合理的飲食結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的驟增，例如，歐美發(fā)達(dá)地區(qū)人喜食如油炸類食品、暗紅色肉類(牛、羊、雞肉)以及熏烤食品等高脂飲食，其腸癌發(fā)病率遠(yuǎn)高于發(fā)展中國(guó)家。而且，即使從發(fā)展中國(guó)家移民到發(fā)達(dá)國(guó)家的第一代，其腸癌的發(fā)病率就隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變而有所上升，第二代移民的發(fā)病率就基本接近歐美人。近年來(lái)，我國(guó)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展使我們的人口健康面臨著飲食歐美（高脂）化的挑戰(zhàn)。
同型半胱氨酸是一種代謝中間產(chǎn)物，其水平的升高導(dǎo)致出生缺陷、心腦血管疾和腫瘤等多種人類疾病，日本科學(xué)家甚至認(rèn)為同型半胱氨酸水平是人類健康的“最重要指標(biāo)”。
10月9日，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院趙健元研究員團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院趙世民教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)合作研究闡明了上述兩種重要健康現(xiàn)象的內(nèi)在聯(lián)系，以《高脂飲食誘發(fā)的腸道蛋白賴氨酸同型半胱氨酸化修飾抑制DNA損傷修復(fù)》（“Colonic Lysine Homocysteinylation Induced by High-Fat Diet Suppresses DNA Damage Repair”）為題發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)道》（Cell Reports）雜志上。他們的研究成果提示：高脂飲食會(huì)組織特異性的激活腸道組織的甲硫氨酰tRNA合酶表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞中代謝物同型半胱氨酸以翻譯后修飾的形式結(jié)合到與MARS結(jié)合的蛋白質(zhì)上，其中包括負(fù)責(zé)感知DNA損傷并傳遞修復(fù)信號(hào)的ATR蛋白。ATR蛋白發(fā)生同型半胱氨酸修飾后喪失了感知DNA損傷并啟動(dòng)修復(fù)的能力，在損傷發(fā)生時(shí)無(wú)法激活下游的DNA損傷修復(fù)通路，使得細(xì)胞中的DNA損傷得以積累，最終導(dǎo)致腸道細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)提高。他們進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，抑制同型半胱氨酸修飾的形成可顯著降低高脂飲食在動(dòng)物模型中的致癌風(fēng)險(xiǎn)，表明高脂飲食的致癌風(fēng)險(xiǎn)可以通過(guò)一定的方式降低，為營(yíng)養(yǎng)失調(diào)誘發(fā)腫瘤的預(yù)防和治療新策略提供了指導(dǎo)。
示意圖：高脂飲食狀態(tài)下，MARS被激活并促進(jìn)ATR蛋白的同型半胱氨酸化修飾，進(jìn)而抑制ATR活性及其下游DNA損傷修復(fù)通路，導(dǎo)致DNA損傷的積累。
復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、生命科學(xué)學(xué)院及生物醫(yī)學(xué)研究院為論文共同第一單位。復(fù)旦大學(xué)博士研究生王丹、趙瑞、瞿元元和梅馨予為論文共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院趙健元研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院趙世民教授為論文共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然基金委、科技部973計(jì)劃、863計(jì)劃和上海市科委項(xiàng)目等基金的共同資助。
論文全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.09.022
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