吳喬和林天偉課題組合作發(fā)表論文闡明Akt2抑制THPN誘導(dǎo)的腫瘤細胞自噬性死亡機制
7月30日，Cell子刊——Chemistry & Biology在線發(fā)表了吳喬教授與林天偉教授實驗室合作完成的研究論文《Induction of Autophagic Death in Cancer Cells by Agonizing TR3 and Attenuating Akt2 Activity》。該成果闡明了蛋白激酶Akt2通過磷酸化孤兒核受體TR3，從而抑制THPN誘導(dǎo)的腫瘤細胞自噬性死亡的分子機制。
??? 激活腫瘤細胞凋亡途徑是當(dāng)前臨床治療腫瘤的主要方法之一，但是長期的藥物使用使得癌細胞對凋亡誘導(dǎo)產(chǎn)生抵抗，由此成為臨床腫瘤治療的重要障礙。因此，通過誘導(dǎo)細胞自噬性死亡在一定程度可以克服腫瘤細胞對凋亡藥物的耐藥性，是發(fā)展新型腫瘤治療策略的潛在方向之一。吳喬和林天偉實驗室前期合作發(fā)現(xiàn)了小分子化合物THPN可以通過TR3介導(dǎo)，以誘導(dǎo)自噬性死亡的方式特異性地抑制黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展，但是對其它腫瘤則沒有作用（Nat Chemical Biology, 2014）。為了進一步拓展THPN的應(yīng)用，他們深入探討了阻礙THPN誘導(dǎo)自噬的根本原因和機制。結(jié)果表明，在許多非黑色素腫瘤細胞中Akt2呈現(xiàn)高活性狀態(tài)，通過磷酸化TR3 Ser533位點，使得TR3滯留細胞核，從而阻斷THPN誘導(dǎo)的胞漿TR3-Nix結(jié)合，進而抑制TR3線粒體定位及由此產(chǎn)生的線粒體功能受損，最終阻斷自噬性細胞死亡。因此，THPN聯(lián)合Akt抑制劑、或者敲低Akt2就可以在細胞和動物水平上抑制不同類型的腫瘤生長。在此基礎(chǔ)上，他們還以THPN為母體結(jié)構(gòu)，通過解釋THPN-TR3共晶結(jié)構(gòu)，進一步優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)，合成不同的THPN衍生物，最終獲得了一個誘導(dǎo)自噬抑制腫瘤生長等性能高于THPN效果的化合物。該研究不僅確定了干擾THPN誘導(dǎo)腫瘤細胞自噬性死亡的具體分子，闡明了一條TR3與Akt間的調(diào)控腫瘤耐藥性的新途徑，更為進一步拓展THPN的應(yīng)用范圍和研發(fā)新型的誘導(dǎo)自噬抑制腫瘤的藥物提供了重要的理論基礎(chǔ)。
???? 該成果是吳喬課題組與林天偉課題組合作的第四篇文章。吳喬實驗室的王維嘉、王淵和侯佩佩，以及林天偉實驗室的李峰偉為該論文的共同第一作者。
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