??? 2016年2月9日，國際肝癌研究學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了尤涵教授課題組的最新研究成果“FoxO3 Inactivation Promotes Human Cholangiocarcinoma Tumorigenesis and Chemoresistance via Keap1-Nrf2 Signaling”，該文章揭示了FoxO3-Keap1/Nrf2通路在膽管癌耐藥中的核心地位和分子機(jī)制。?
??????? 膽管癌是一類起源于上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，根據(jù)其解剖部位可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌，是一種惡性程度極高且預(yù)后差的腫瘤，近年來發(fā)病人數(shù)呈顯著上升趨勢。患者就診時往往已到腫瘤晚期。與其他胃腸道腫瘤相比，膽管癌患者對化療敏感性差，但其耐藥機(jī)理尚不清楚。
??????? FoxO與Nrf2都是轉(zhuǎn)錄因子，二者在調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化應(yīng)激過程中起決定性作用。近年來大量研究證明：Nrf2的過度活化是導(dǎo)致大多數(shù)人類腫瘤耐藥的核心機(jī)理。該研究小組發(fā)現(xiàn)：FoxO轉(zhuǎn)錄因子家族成員FoxO3的失活導(dǎo)致Nrf2信號通路的過度激活，使腫瘤細(xì)胞中活性氧（ROS）水平下調(diào)，在氧化應(yīng)激刺激下能夠提高細(xì)胞存活率，促進(jìn)膽管癌細(xì)胞的耐藥。Keap1是介導(dǎo)Nrf2泛素化降解的關(guān)鍵蛋白，該小組發(fā)現(xiàn)FoxO3是Keap1的上游轉(zhuǎn)錄因子，并且這一轉(zhuǎn)錄調(diào)控只在人源細(xì)胞中存在。在臨床膽管癌樣本中， FoxO3與Keap1的表達(dá)存在顯著正相關(guān)性，而與Nrf2的蛋白水平和轉(zhuǎn)錄活性呈顯著負(fù)相關(guān)性。該小組進(jìn)一步利用裸鼠移植瘤模型檢測FoxO-Nrf2主軸在介導(dǎo)膽管癌耐藥中的重要性，發(fā)現(xiàn)抑制FoxO3使移植瘤對化療藥物處理完全不敏感，但是聯(lián)合敲低FoxO3和Nrf2能夠逆轉(zhuǎn)耐藥。這一研究不僅揭示了膽管癌耐藥的分子機(jī)制，還為臨床膽管癌的診斷及治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。
??????? 該研究工作得到了國家科技部（973課題）、國家自然科學(xué)基金委等的經(jīng)費(fèi)支持，還得到了浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院以及上海東方肝膽外科醫(yī)院的大力幫助。尤涵教授課題組的管麗博士為該論文的第一作者。
（生科辦）
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