余巍課題組合作揭示長(zhǎng)壽基因SIRT3調(diào)控結(jié)直腸癌新機(jī)制
近日，我院余巍研究員與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崔龍教授課題組合作發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)壽基因SIRT3調(diào)控一碳單位代謝酶參與結(jié)直腸癌發(fā)生的新分子機(jī)制，為開發(fā)治療結(jié)直腸癌的靶向藥物提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。10月26日，相關(guān)研究成果以《SIRT3去乙?；z氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2（SHMT2）促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生》為題（“Deacetylation of Serine Hydroxymethyl-transferase 2 by SIRT3 promotes Colorectal Carcinogenesis”）在線發(fā)表在《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上。
結(jié)直腸癌是全世界最常見的一種消化道惡性腫瘤。隨著國(guó)民生活水平的提高和生活方式的轉(zhuǎn)變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率正呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢(shì)，中國(guó)成為全球結(jié)直腸癌每年新發(fā)病例最多的國(guó)家。目前，治療結(jié)直腸癌主要依靠手術(shù)切除腫瘤結(jié)合放、化療輔助等手段。從結(jié)直腸癌的致病機(jī)制以及影響疾病進(jìn)程的遺傳、表觀遺傳、代謝等因素出發(fā)，尋求新的診斷方法、藥物靶點(diǎn)和預(yù)后干預(yù)手段十分必要。
復(fù)旦大學(xué)余巍課題組長(zhǎng)期從事去乙?；竤irtuins家族調(diào)控衰老以及腫瘤代謝相關(guān)疾病的分子機(jī)制研究。繼2017年在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）上發(fā)表關(guān)于SIRT1響應(yīng)氧化應(yīng)激調(diào)控酪氨酸t(yī)RNA合成酶的工作后，余巍研究團(tuán)隊(duì)此次又揭示了sirtuins家族另一重要成員SIRT3調(diào)節(jié)腫瘤代謝的作用機(jī)制。
研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體主要去乙?；窼IRT3在葡萄糖饑餓的情況下，能直接結(jié)合一碳單位代謝通路中一個(gè)關(guān)鍵代謝酶-絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2（SHMT2），并能去除SHMT2 K95的乙?；揎?，穩(wěn)定SHMT2的細(xì)胞內(nèi)表達(dá)以及維持SHMT2的高活性。SHMT2主要負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)絲氨酸和甘氨酸的相互轉(zhuǎn)換，高活性的SHMT2能幫助細(xì)胞抵抗線粒體的活性氧壓力，并保證細(xì)胞內(nèi)生物大分子的供應(yīng)從而滿足癌細(xì)胞快速增殖的需要。
圖1. 模式圖（低葡萄糖促進(jìn)SIRT3去乙?；疭HMT2，幫助提供細(xì)胞快速增殖需要的氨基酸；
高葡萄糖導(dǎo)致高度乙酰化的SHMT2，進(jìn)入溶酶體降解，抑制細(xì)胞快速增殖）
研究人員在結(jié)直腸癌病人樣本中發(fā)現(xiàn)，SIRT3和SHMT2協(xié)同高表達(dá)，相應(yīng)地SHMT2 K95的乙?；潭鹊?。高表達(dá)SIRT3或SHMT2的結(jié)直腸癌病人術(shù)后總存活率低，預(yù)后差。對(duì)SHMT2 K95的乙?；揎棿龠M(jìn)了E3連接酶TRIM21的結(jié)合，并導(dǎo)致乙?；腟HMT2通過K63多聚泛素依賴的大自噬途徑降解。這種修飾也削弱了結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖速率和成瘤能力。在誘導(dǎo)的小鼠腸炎模型中，Sirt3基因的缺失顯著降低小鼠小腸的腫瘤大小和數(shù)量。免疫組化染色表明Sirt3 敲除小鼠的腫瘤細(xì)胞中SHMT2的表達(dá)量明顯減少。本研究還對(duì)SHMT2突變體進(jìn)行了結(jié)構(gòu)解析，發(fā)現(xiàn)SHMT2 K95突變成R/Q則破壞了SHMT2完整的功能性四聚體結(jié)構(gòu)，從而降低了其對(duì)底物絲氨酸的親和，降低酶的活性。此研究揭示了SIRT3-SHMT2調(diào)控軸在結(jié)直腸癌發(fā)生中發(fā)揮的作用，為開發(fā)靶向SIRT3-SHMT2調(diào)控軸治療結(jié)直腸癌的靶向藥物提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
復(fù)旦大學(xué)為該工作的第一完成單位。余巍課題組博士生魏珍和崔龍課題組博士生宋經(jīng)略為本文共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)余巍研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崔龍教授、劉辰瑩副研究員為共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李繼喜教授課題組對(duì)SHMT2突變體晶體結(jié)構(gòu)提供解析，是本研究的共同作者。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金衰老重大研究計(jì)劃、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和上海市教委“東方學(xué)者”等項(xiàng)目的資助。
論文全文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-018-06812-y
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