韓愛東教授課題組7月1日在《The Journal of Biological Chemistry》上發(fā)表了題為“Competitive Inhibition of Lysine Acetyltransferase 2B by aSmall Motif of the Adenoviral Oncoprotein E1A”的研究論文。該成果揭示了腺病毒蛋白E1A抑制乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT2B（也稱為PCAF）的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）活性的分子機(jī)制，是一個(gè)典型的病毒蛋白調(diào)控宿主細(xì)胞的表觀遺傳的例子。
腺病毒自身不具備復(fù)制功能，專門寄生于宿主細(xì)胞，借助宿主的復(fù)制系統(tǒng)獲取生命活動(dòng)所需要的物質(zhì)和能量完成自身的增殖。腺病毒的一個(gè)早期蛋白E1A與宿主體內(nèi)多種轉(zhuǎn)錄激活因子、抑制因子、細(xì)胞周期調(diào)控因子互相作用，完成自身增殖的同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增長(zhǎng)，但阻止細(xì)胞分化。
E1A蛋白含有四個(gè)保守區(qū)域CR1、CR2、CR3和CR4。韓愛東課題組定義了E1A的氮端還含有一個(gè)大約33個(gè)氨基酸組成的基序，稱之為cNM（conserved N-terminal motif）。他們發(fā)現(xiàn)cNM雖小，但它是E1A中行使抑制功能的主要部分。他們還發(fā)現(xiàn)cNM通過疏水作用力乙酰結(jié)合輔酶A的結(jié)合口袋，而抑制PCAF乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性。cNM基序與輔酶A之間存在直接競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)系，但并不影響組蛋白子底物H3的結(jié)合，阻止乙酰輔酶A的進(jìn)入，從而抑制PCAF對(duì)組蛋白H3在K9和K14的乙酰化修飾。這些結(jié)論還得到了點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)以及計(jì)算機(jī)模擬的支持。
E1A作為一種輔因子阻斷劑，抑制組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶PCAF HAT活性的分子機(jī)制，以清晰詳實(shí)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明了cNM結(jié)構(gòu)域是E1A這個(gè)多功能的蛋白行使抑制功能時(shí)的關(guān)鍵部分，澄清了該領(lǐng)域內(nèi)幾十年來人們對(duì)E1A相互矛盾的認(rèn)識(shí)。同時(shí)該研究成果也為開發(fā)PCAF的抑制劑提供了一種新思路。
該論文主要由博士研究生史沙沙、博士研究生劉珂和碩士研究生陳彥恒承擔(dān)，是由韓愛東實(shí)驗(yàn)室 （生物化學(xué)），紀(jì)志粱實(shí)驗(yàn)室（生物信息學(xué)）和陳瑞川實(shí)驗(yàn)室（細(xì)胞生物學(xué)）等合作完成的。
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27143356
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