劉文賢、付國(guó)教授課題組在《Journal of Experimental Medicine》揭示microRNA-155調(diào)節(jié)濾泡輔助型T (TFH)細(xì)胞分化和功能的新機(jī)制
2016年8月1日，我院劉文賢、付國(guó)教授課題組在《Journal of Experimental Medicine》聯(lián)合發(fā)表了題為“A miR-155-Peli1-c-Rel pathway controls the generation and function of T follicular helper cells”?的研究論文，報(bào)導(dǎo)了microRNA-155在TFH細(xì)胞分化和功能調(diào)控機(jī)制方面的最新研究進(jìn)展。
免疫系統(tǒng)是機(jī)體的防御系統(tǒng)，在抵抗外來(lái)病原微生物、維持機(jī)體正常穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。其中后天免疫中CD4+?T細(xì)胞只有分化成為不同的細(xì)胞亞型（Th1, Th2, Th17,TFH?等），才能夠發(fā)揮特異性的T細(xì)胞輔助作用。而濾泡輔助性T細(xì)胞(Follicular helper T cells, TFH)?是近年來(lái)新鑒識(shí)的一個(gè)CD4+?T細(xì)胞亞群，主要功能是通過(guò)與B細(xì)胞的相互作用為后者的分化提供幫助。TFH細(xì)胞能遷移到外周淋巴器官內(nèi)的生發(fā)中心(Geminal center, GC), GC B細(xì)胞通過(guò)TFH細(xì)胞的輔助(細(xì)胞表面分子相互作用和細(xì)胞因子的分泌)，進(jìn)而分化成可分泌長(zhǎng)效高親和力抗體的漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞，這是機(jī)體產(chǎn)生體液免疫和抗體應(yīng)答，發(fā)揮保護(hù)性作用的基礎(chǔ)，也是某些以抗自身抗原抗體明顯增多為特征的自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制之一。由于在抗體產(chǎn)生和親和力成熟過(guò)程中的重要作用，對(duì)其分化和功能的研究迅速地成為免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)之一,該研究對(duì)傳染性疾病、自身免疫性疾病的防治和疫苗的研發(fā)具有重要的理論指導(dǎo)意義。
MicroRNAs (miRNAs)?是?22?核苷酸長(zhǎng)的內(nèi)源性非編碼?RNA?分子,?通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式識(shí)別其靶基因?(target genes) mRNA位于?3'?非翻譯區(qū)(3`UTR)的靶位點(diǎn)而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，參與了細(xì)胞增殖、分化、凋亡、組織器官形成等多種生理過(guò)程。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)miRNA在調(diào)控免疫方面同樣發(fā)揮重要的作用。利用分析小RNA?深度測(cè)序和組學(xué)的數(shù)據(jù),?我們發(fā)現(xiàn)其中一種在TFH細(xì)胞高表達(dá)的miRNA: miR-155是調(diào)節(jié)TFH細(xì)胞分化和功能的重要miRNA之一。我們的研究發(fā)現(xiàn)，miR-155在TFH的分化及功能中發(fā)揮重要作用，通過(guò)骨髓重建我們構(gòu)建特異性在T細(xì)胞中敲除miR-155的小鼠和過(guò)繼轉(zhuǎn)移TCR轉(zhuǎn)基因鼠T細(xì)胞這兩種實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，通過(guò)免疫學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞中敲除miR-155在TFH分化和增殖，生發(fā)中心反應(yīng)，以及抗體應(yīng)答中均有明顯的缺陷，以及TFH細(xì)胞上特異性表面受體（如CD40 ligand等）的表達(dá)水平也有不同程度的下降。通過(guò)分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，miR-155缺失導(dǎo)致泛素化酶的Peli1的明顯上調(diào)，Peli1的上調(diào)則大量降解了NF-kB家族的轉(zhuǎn)錄因子c-Rel，而c-Rel在調(diào)控細(xì)胞增殖和CD40 ligand的表達(dá)中具有重要作用。進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)使用miR-155-/-Peli1+/-小鼠和在miR-155-/-的T細(xì)胞中敲低Peli1和過(guò)表達(dá)c-Rel?均能有效的回補(bǔ)miR-155缺失造成的免疫應(yīng)答能力的減弱。以此，我們證明了miR-155-Peli1-c-Rel信號(hào)通路在TFH分化和功能中的作用，揭示了miR-155在調(diào)節(jié)的TFH細(xì)胞分化的重要功能和關(guān)鍵的分子機(jī)制,同時(shí)對(duì)于TFH細(xì)胞分化和功能的領(lǐng)域提供嶄新的研究思路。該項(xiàng)研究為調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答和治療自身免疫性疾病方面提供了新型免疫干預(yù)靶點(diǎn)。
該文的通訊作者為我院的劉文賢教授（兼共同第一作者）、付國(guó)教授，其他共同第一作者為韓國(guó)江原國(guó)立大學(xué)助理教授Seung Goo Kang和美國(guó)Scripps研究所的博士后黃哲博士。黃哲博士曾為我院韓家淮院士課題組的博士生,?在2014年博士畢業(yè)后,同年前往美國(guó)Scripps研究所任職博士后至今。
本研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廈門(mén)大學(xué)校長(zhǎng)團(tuán)隊(duì)基金、美國(guó)PEW Charitable Trusts, Cancer Research Institute, Lupus Research Institute, National Institute of Health,韓國(guó)科技部基礎(chǔ)科學(xué)資助項(xiàng)目和江原國(guó)立大學(xué)研究項(xiàng)目等的經(jīng)費(fèi)支持。
《Journal of Experimental Medicine》是洛克菲勒大學(xué)出版社的旗艦雜志，致力于發(fā)表跟人類(lèi)疾病有關(guān)的生理，病理，以及分子機(jī)理方面的原創(chuàng)性研究成果?！?span times new roman>Journal of Experimental Medicine?》同時(shí)與《Immunity》、《Nature Immunology》皆為免疫學(xué)領(lǐng)域重要的頂級(jí)期刊。
論文鏈接?http://jem.rupress.org/content/early/2016/07/26/jem.20160204.abstract
?（生科辦）
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