吳喬教授課題組在《Nature Communications》發(fā)表論文揭示糖異生抑制肝癌的分子機理和信號通路
? ? 2017年2月27日，《Nature》子刊《Nature Communications》在線發(fā)表了吳喬教授課題組的最新成果“Nur77 suppresses hepatocellular carcinoma via switching glucose metabolism toward gluconeogenesis through attenuating phosphoenolpyruvate carboxykinase sumoylation”。該文揭示了核受體Nur77通過抑制糖異生通路中的限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PEPCK1）的SUMO化修飾，從而穩(wěn)定其蛋白水平，最終促進糖異生抑制糖酵解阻斷肝癌進程。
? ? 代謝重編程是腫瘤細胞的重要特征之一。近年來很多研究集中在闡明糖酵解對腫瘤的調(diào)控作用。然而，與糖酵解相對應(yīng)的并主要在肝臟中進行的糖異生過程與腫瘤的相關(guān)性卻少有報道。吳喬課題組則聚焦這一重要的科學(xué)問題上。
? ? 在這項研究中，研究人員首先利用DEN/CCl4和STZ/HFD兩種肝癌誘導(dǎo)的小鼠模型（野生型和Nur77敲除型小鼠）發(fā)現(xiàn)了Nur77能夠顯著地抑制肝癌的發(fā)生和發(fā)展。臨床樣品檢測和統(tǒng)計分析也提示隨著肝癌的惡性程度增高，Nur77表達呈明顯的下調(diào)趨勢，且與肝癌患者的預(yù)后正相關(guān)。在隨后的機制研究中通過質(zhì)譜分析找到了與Nur77相互作用的關(guān)鍵蛋白-- PEPCK1。PEPCK1是糖異生通路中的一個重要限速酶，在肝癌的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮抑制作用。但是無論在臨床肝癌樣品還是體外培養(yǎng)的肝癌細胞中PEPCK1均呈低表達水平，這是由于PEPCK1在124位賴氨酸位點發(fā)生了SUMO化修飾，導(dǎo)致蛋白的穩(wěn)定性降低，并通過泛素-蛋白酶體途徑降解。同時，在肝癌中乙?；?/span>p300高水平表達，它可以通過乙?；?/span>Ubc9加強其與PEPCK1結(jié)合以提高PEPCK1的SUMO化水平，從而促進PEPCK1降解，最終導(dǎo)致糖異生的下調(diào)和糖酵解的升高，加速肝癌細胞增殖。然而，Nur77表達不僅抑制了p300對Ubc9的乙?；瑫r也阻斷了p300與PEPCK1的結(jié)合，從而削弱PEPCK1的SUMO化，穩(wěn)定其蛋白水平，由此增強糖異生、抑制糖酵解。但是，在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中，由于Nur77啟動子發(fā)生甲基化，導(dǎo)致其基因和蛋白表達下調(diào)，從而無法發(fā)揮抑制PEPCK1的?SUMO化及其蛋白降解的功能。所以，抑制PEPCK1 的SUMO化和提高Nur77的表達水平為肝癌治療提供了一個新方向。
? ? 該研究闡明了糖異生通路PEPCK1的激活加強能量消耗和抑制能量產(chǎn)生而引起的ATP耗竭以及細胞生長停滯的信號通路。因此，糖異生可能作為一個獨特的代謝屏障影響肝癌進程。而Nur77拮抗PEPCK1的SUMO化和阻斷PEPCK1的降解進一步地促使有氧糖酵解轉(zhuǎn)換為糖異生，代表了抑制肝癌進程的另一新機制，也為臨床治療提供新思路和新靶點。
? ? 該論文的共同第一作者為邊學(xué)利、陳航姿、楊鵬博、李英萍。吳喬教授為通訊作者。
? ? 論文原文鏈接：http://www.nature.com/articles/ncomms14420
? ? PEPCK1和Nur77相互作用的信號通路模式圖如下：
（生命科學(xué)學(xué)院）
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