夏寧邵團隊發(fā)現(xiàn)乙型流感廣譜抗體，為重癥救治和廣譜預防帶來希望
C12G6的抗病毒機制示意圖
?10月18日，《科學》雜志子刊《科學?轉化醫(yī)學》（Science ?Translational Medicine）在線發(fā)表了夏寧邵教授團隊的研究論文，題為“A multimechanistic ?antibody targeting receptor-binding sites potently cross-protects against ?influenza B ?viruses”。該研究報道了一個特異識別乙型流感病毒表面抗原血凝素（HA）受體結合區(qū)（RBS）高度保守性表位的廣譜中和抗體C12G6，在體內外證實其廣譜和高效的抗病毒活性，并揭示出HA蛋白頭部區(qū)存在一種能夠誘發(fā)機體產生多功能抗病毒抗體的廣譜表位。該發(fā)現(xiàn)為研制能抵抗各種變異株的乙型流感特效治療藥物和通用疫苗帶來新希望。
流感長期危害人類健康，主要由甲型流感病毒和乙型流感病毒引起。僅1918年“西班牙流感”就在全球奪走了4000-5000萬人的生命，超過了第一次世界大戰(zhàn)的死亡總數(shù)。每年都會發(fā)生的季節(jié)性流感對社會和經濟造成周而復始的危害，全球每年約有300-500萬人因季節(jié)性流感患重癥肺炎，其中25-50萬人死亡。剛剛過去不久的香港夏季流感疫情造成當?shù)?00多人死亡，引發(fā)廣泛社會擔憂。與甲型流感的大規(guī)模傳播不同，乙型流感不會引起全球大流行，但常年呈現(xiàn)季節(jié)性流行，其危害不弱于甲型流感。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，每年乙型流感病毒的致病率、致死率和致重癥率與甲型流感病毒相當，致死率甚至超過2009年暴發(fā)的新甲型H1N1流感病毒。
流感病毒HA是研制流感藥物和流感疫苗的重要靶標，但HA具有高度變異性，如何在高變異HA中找到不變之處，即高度保守表位，是研制流感特效藥物和廣譜疫苗的關鍵。近年來國外報道的流感HA廣譜中和單抗的識別位點均在較為保守的HA莖部區(qū)，而針對流感病毒與細胞受體結合部位的HA頭部區(qū)尤其是RBS區(qū)，一直未能發(fā)現(xiàn)廣譜中和抗體。夏寧邵教授團隊通過探索多種免疫策略和篩選策略，成功篩選出一株廣譜中和單抗12G6，識別一個位于HA頭部RBS上的全新保守性表位。體外實驗顯示12G6人源化改造的C12G6抗體能高效中和1940-2016年間世界各地歷年流行的代表三個遺傳變異亞系的18個乙型流感病毒代表株對細胞的感染，并能保護小鼠致死性感染，治療效果顯著優(yōu)于已報道的代表性抗體以及抗流感藥物；C12G6與“達菲”聯(lián)合用藥具有明顯的協(xié)同效果。此外，雪貂感染模型的預防和治療效果進一步證實了C12G6作為抗體藥物的治療潛能。研究還顯示該表位是病毒感染復制的關鍵表位，該位點的突變會造成病毒毒力顯著下降。最后，研究揭示了C12G6通過五種不同的抗病毒作用機制（如圖）發(fā)揮作用，提示其高效的抗病毒活性得益于多機制協(xié)同效應，這也是目前國內外第一次發(fā)現(xiàn)一個流感抗體能通過如此全面的抗病毒機制發(fā)揮作用。
該研究工作依托分子疫苗學和分子診斷學國家重點實驗室（廈門大學）、國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心、廈門大學養(yǎng)生堂生物藥物聯(lián)合實驗室完成。陳毅歆副教授、夏寧邵教授為該研究論文的共同通訊作者。在讀博士研究生沈晨光、陳俊煜、李睿、王國松和碩士研究生張夢婭等為共同第一作者。研究工作得到了香港大學新發(fā)傳染病國家重點實驗室和賽諾菲巴斯德公司的技術支持和幫助，獲得國家自然科學基金、新藥創(chuàng)制國家科技重大專項、科技部對港科技合作項目等課題資助。
原文鏈接：http://stm.sciencemag.org/content/9/412/eaam5752
（生科辦編輯）
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