陳航姿副教授、吳喬教授團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cell》雜志發(fā)表論文，揭示核受體Nur77調(diào)控脂肪酸氧化促進(jìn)黑色素瘤抵抗葡萄糖饑餓的機(jī)制
近日，陳航姿副教授和吳喬教授研究團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cell》雜志上在線發(fā)表了題為“Nuclear Receptor Nur77 Facilitates Melanoma Cell Survival under Metabolic Stress by Protecting Fatty Acid Oxidation”的研究論文。該研究工作不僅揭示了核受體Nur77通過(guò)保護(hù)脂肪酸氧化關(guān)鍵酶TPβ免于氧化失活、保證葡萄糖饑餓狀況下的脂肪酸氧化，從而促進(jìn)細(xì)胞的存活的機(jī)制，也初步闡明脂肪酸氧化在黑色素瘤轉(zhuǎn)移中的重要作用。
葡萄糖是腫瘤細(xì)胞最重要的能量來(lái)源，有氧糖酵解被認(rèn)為是腫瘤代謝重編程的重要方式。為了適應(yīng)體內(nèi)惡劣的生長(zhǎng)環(huán)境，腫瘤細(xì)胞還必須適時(shí)地切換能量來(lái)源以面對(duì)葡萄糖饑餓等代謝應(yīng)激狀態(tài)。脂肪酸是腫瘤的另一重要能量來(lái)源，然而關(guān)于葡萄糖饑餓等代謝應(yīng)激狀況下，腫瘤細(xì)胞調(diào)控脂肪酸氧化促進(jìn)細(xì)胞存活的機(jī)制還很不清楚。
這項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)Nur77對(duì)于黑色素瘤細(xì)胞適應(yīng)葡萄糖饑餓的代謝應(yīng)激狀態(tài)至關(guān)重要。在葡萄糖饑餓下，Nur77可維持細(xì)胞內(nèi)的NADPH及GSH的水平，從而降低葡萄糖饑餓引起的ROS，促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的存活。機(jī)制分析表明，葡萄糖饑餓可誘導(dǎo)ERK2的激活并磷酸化Nur77。磷酸化的Nur77被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，與執(zhí)行脂肪酸氧化最后一步反應(yīng)的硫解酶TPβ相互作用。TPβ在葡萄糖饑餓下會(huì)發(fā)生氧化修飾，從而抑制其酶活性，降低脂肪酸氧化。而當(dāng)Nur77與TPβ結(jié)合后，由于Nur77自身對(duì)ROS介導(dǎo)的氧化修飾更敏感，Nur77以自我犧牲的方式保護(hù)TPβ免于氧化引起的失活。因而，Nur77與TPβ的結(jié)合促進(jìn)脂肪酸氧化，從而維持NADPH、?GSH的水平，降低ROS，保證了細(xì)胞的存活。
為了進(jìn)一步模擬腫瘤病理狀況下的代謝應(yīng)激，該團(tuán)隊(duì)采用了懸浮腫瘤細(xì)胞的模型。在懸浮狀況（即細(xì)胞外基質(zhì)粘附喪失）下，腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖的能力顯著下降，而處于代謝應(yīng)激的狀態(tài)。Nur77及TPβ對(duì)黑色素瘤細(xì)胞在懸浮下的存活至關(guān)重要。進(jìn)一步的小鼠實(shí)驗(yàn)表明，Nur77和TPβ通過(guò)提高循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）在體內(nèi)的存活，促進(jìn)黑色素的轉(zhuǎn)移。臨床病例分析也表明，Nur77在復(fù)發(fā)的黑色素瘤中的表達(dá)水平明顯高于原發(fā)的黑色素瘤。
論文模式圖
該研究不僅解釋了黑色素瘤細(xì)胞適應(yīng)代謝應(yīng)激的機(jī)制，也說(shuō)明了Nur77及脂肪酸氧化在黑色素瘤轉(zhuǎn)移中的重要作用，為黑色素瘤的治療提供了新思路。該論文的共同第一作者為碩士生李曉雪、王志靜、鄭宇以及博士生關(guān)運(yùn)峰，通訊作者為陳航姿副教授和吳喬教授。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研發(fā)計(jì)劃以及廈門大學(xué)校長(zhǎng)基金的支持。
論文鏈接：http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30001-7
（生命科學(xué)學(xué)院）
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁(yè)的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開(kāi)發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com