林圣彩教授團(tuán)隊在《Cell Metabolism》發(fā)文揭示“浪費基因”的作用機(jī)制
近日，我院林圣彩教授和林舒勇副教授研究團(tuán)隊在《Cell Metabolism》雜志上在線發(fā)表了題為“AIDA Selectively Mediates Downregulation of Fat Synthesis Enzymes by ERAD to Retard Intestinal Fat Absorption and Prevent Obesity”的研究論文。該文已于4月3日以封面文章在《Cell Metabolism》上正式發(fā)表。該工作揭示了名為AIDA的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解途徑通過降解脂肪合成途徑的代謝酶，限制膳食脂肪在腸道的吸收這一機(jī)體內(nèi)在的抵御肥胖的機(jī)制。
人類遺傳學(xué)家James V. Neel在1962年首次提出了“節(jié)儉基因”這一概念，認(rèn)為現(xiàn)今人類導(dǎo)致包括肥胖癥、糖尿病和高血壓等代謝障礙的基因是因為生理系統(tǒng)為了適應(yīng)遠(yuǎn)古環(huán)境食物富足和食物缺乏的周期性改變而篩選出的，可以讓遠(yuǎn)古人類在食物富足的短暫時期中快速增肥，以應(yīng)對隨時將到來的食物缺乏時期。這類基因在當(dāng)時環(huán)境下有很大的優(yōu)越性，但對于當(dāng)今食物富足的社會則截然相反。Neel用該節(jié)儉基因理論來解釋為什么導(dǎo)致糖尿病的基因沒有被自然選擇淘汰出人類的基因庫。那么，是否也會存在與這類“節(jié)儉基因”相反的“浪費基因”，在面對充足營養(yǎng)的時候主動限制營養(yǎng)的攝取以防止機(jī)體過度肥胖呢？該工作所研究的Aida就很可能是這樣一種“浪費基因”。
AIDA是該團(tuán)隊首先鑒定和命名的蛋白，是調(diào)節(jié)體軸因子AXIN1的相互作用蛋白質(zhì)。該團(tuán)隊與清華大學(xué)孟安明院士合作鑒定其在體軸發(fā)育的作用，相關(guān)工作在2007年發(fā)表于《Cell-細(xì)胞》子刊《Developmental Cell》雜志。為了研究AIDA蛋白在哺乳動物中的功能，該團(tuán)隊構(gòu)建了Aida基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)Aida敲除小鼠體重和體脂水平均明顯高于野生型小鼠。通過對這株小鼠的代謝表型的全面分析，他們在鑒定AIDA蛋白的十年之后發(fā)現(xiàn)，AIDA的缺失會使膳食脂肪在小鼠腸道的吸收效率大大增加。
膳食脂肪進(jìn)入體內(nèi)后，首先在小腸里水解成脂肪酸和單酰甘油，被小腸上皮細(xì)胞攝入，在小腸上皮細(xì)胞中又重新合成脂肪，形成脂蛋白并從小腸上皮細(xì)胞分泌，而進(jìn)入淋巴循環(huán)并通過血管輸送到全身被各個器官利用或儲存。而AIDA缺失小鼠中增高的脂肪吸收效率就來源于腸道中脂肪合成途徑的數(shù)個合成酶的蛋白質(zhì)水平的上調(diào)，促進(jìn)脂肪酸重酯化減少細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸的含量，增加進(jìn)一步從小腸里吸收脂肪酸。脂肪合成途徑的代謝酶大多都定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。該團(tuán)隊通過機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，AIDA缺失導(dǎo)致一種原先認(rèn)為只調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)里的蛋白質(zhì)質(zhì)量和數(shù)量的途徑——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解途徑（ERAD）無法降解這些脂肪合成酶，導(dǎo)致其蛋白水平上升。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解途徑的抑制劑處理的野生型小鼠的餐后血脂會上升到跟未處理的Aida敲除小鼠相同的水平，而該抑制劑對Aida敲除小鼠則沒有作用，這表明Aida敲除和ERAD失效對于餐后血脂有完全一致的效果。在腸道特異性敲除Aida的小鼠中，腸細(xì)胞脂肪吸收的速率和血液中脂肪含量的上升速率等表型跟上述全身敲除小鼠非常類似，也表明了腸道中的AIDA在脂肪吸收效率的調(diào)控上至關(guān)重要。
有趣的是，AIDA與威爾第的著名歌劇《Aida》的女主角同名，而AIDA蛋白與ERAD途徑密切配合以抵御肥胖也正如劇中女主角Aida和埃及將軍Radames的至死不渝的愛情一般。這個浪漫的構(gòu)思也被借用到該期雜志封面的設(shè)計，即以古埃及壁畫風(fēng)格刻畫了Aida和Radames攜手，擊潰代表脂肪合成途徑的代謝酶的敵兵，來抵抗以古埃及文字風(fēng)格刻畫的各種食物的誘惑。
該研究不僅發(fā)現(xiàn)了AIDA蛋白在哺乳動物中作為“浪費基因”的生理功能，揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解途徑在膳食脂肪吸收過程中的重要功能，還首次提供了腸道脂肪吸收效率的上升會導(dǎo)致肥胖發(fā)生的實例。該論文的共同第一作者為博士生羅輝和姜鳴，林圣彩教授和林舒勇副教授則為共同通訊作者。該工作得到了國家重點基礎(chǔ)研發(fā)計劃、973計劃、國家自然科學(xué)基金和廈門大學(xué)校長基金等支持。
文章鏈接：http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30132-3
圖. AIDA介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解途徑通過抑制膳食脂肪吸收而抵御肥胖模式圖
（生命科學(xué)學(xué)院）
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