鄧賢明教授課題組《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)文報道首例具有體內(nèi)抑瘤效果的巨泡式死亡誘導(dǎo)劑
近日，我院鄧賢明教授課題組在藥物化學(xué)研究領(lǐng)域重要期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表題為“Discovery and Identification of Small Molecules as Methuosis Inducers with in Vivo?Antitumor Activities”的研究論文，首次報道了具有體內(nèi)藥效的可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生巨泡式死亡的活性化合物，為發(fā)展沒有靶向藥物或耐藥的難治性腫瘤（如三陰性乳腺癌）的治療藥物提供了新思路。
?
?
巨泡式死亡（Methuosis）是有別于凋亡、壞死與自噬的一種新的細(xì)胞死亡方式，其特征在于細(xì)胞產(chǎn)生空泡化，空泡之間相互融合，最終細(xì)胞質(zhì)中充滿巨大液泡，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于不通過經(jīng)典的凋亡途徑起作用，巨泡式死亡誘導(dǎo)劑有望克服臨床常見的凋亡誘導(dǎo)劑的耐藥問題，并且有望用于目前尚無有效治療手段的癌癥，如三陰性乳腺癌。因此，開發(fā)巨泡式死亡誘導(dǎo)劑在腫瘤治療領(lǐng)域具有重要意義。該研究團(tuán)隊通過表型篩選，從自身構(gòu)建的特色聚焦化合物庫中找到了能夠引起細(xì)胞空泡化的化合物，經(jīng)過進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造，獲得了空泡效果顯著，對多種腫瘤細(xì)胞(包括MDA-MB-231, A375, HCT116, MCF7等)具有生長抑制活性（IC50?= 0.33 ~ 2.61 μM），而對非腫瘤細(xì)胞(MCF10A)生長無抑制作用（IC50?> 10 μM）的小分子化合物Cpmd. 13。機(jī)理研究表明，Cmpd. 13能選擇性地顯著誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生空泡化，空泡的產(chǎn)生與線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、自噬體無關(guān)，而與巨胞飲、溶酶體、內(nèi)體密切相關(guān)；它通過誘導(dǎo)巨泡式死亡而抑制腫瘤細(xì)胞的生長與增殖。更重要的是，Cmpd. 13在三陰性乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-231）的裸鼠異種移植瘤模型中表現(xiàn)出了良好的治療效果，代表了首例具有體內(nèi)藥效的巨泡式死亡誘導(dǎo)劑，首次在體內(nèi)驗證了通過誘導(dǎo)巨泡式死亡作為新的腫瘤治療策略的可能性。該工作發(fā)表后得到了國際同行的關(guān)注，與感興趣的新藥研發(fā)公司的轉(zhuǎn)讓合作也在洽談中。
該論文的主要工作由博士后黃偉（共同第一作者）、博士生孫細(xì)歡（共同第一作者）、李云展、碩士生何志祥承擔(dān)，得到了合作者哈佛醫(yī)學(xué)院張建明博士的大力幫助，通訊作者為鄧賢明教授。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委和廈門大學(xué)校長基金等的資助。
原文鏈接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00753
??????????????????????????????????????????????????? （生科辦）
??
??
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com