袁晶教授課題組在《Current Biology》發(fā)表研究性論文，揭示瘧疾病原瘧原蟲(chóng)在按蚊傳播過(guò)程中動(dòng)合子運(yùn)動(dòng)能力的信號(hào)控制機(jī)制
? ? 8月24日，《Cell》子刊《Current Biology》在線發(fā)表了廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院袁晶教授題為“ISP1-Anchored Polarization of GCβ/CDC50A Complex Initiates Malaria Ookinete Gliding Motility”的研究論文。該工作揭示了瘧疾病原瘧原蟲(chóng)通過(guò)媒介按蚊傳播過(guò)程中的關(guān)鍵步驟---控制動(dòng)合子運(yùn)動(dòng)的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷cGMP信號(hào)的激活機(jī)制。
? ? 瘧原蟲(chóng)屬于頂復(fù)體亞門(mén)原生動(dòng)物，每年導(dǎo)致數(shù)億人口感染瘧疾和超過(guò)40萬(wàn)病人死亡。瘧原蟲(chóng)通過(guò)雌性按蚊在哺乳動(dòng)物宿主間傳播。瘧疾病人被按蚊叮咬吸血，瘧原蟲(chóng)雌雄配子在按蚊消化道中受精形成合子，進(jìn)一步變形發(fā)育為具有運(yùn)動(dòng)能力的新月形動(dòng)合子。只有獲得運(yùn)動(dòng)能力的動(dòng)合子，才能穿越按蚊消化道單層上皮細(xì)胞，成功感染按蚊媒介。動(dòng)合子運(yùn)動(dòng)是由cGMP信號(hào)控制的，上游分子GCβ（cGMP合成酶）和PDEδ（cGMP分解酶）如何協(xié)同作用，從而啟動(dòng)cGMP信號(hào)，分子機(jī)制至今未知。
圖. 瘧原蟲(chóng)GCβ蛋白在成熟動(dòng)合子（新月形）頂體突出一側(cè)聚集
? ? 課題組在前期工作中，建立了瘧原蟲(chóng)高效CRISPR/Cas9方法（mBio，2014；Molecular & Biochemical Parasitology, 2016；mBio，2017；MBP，2018a和2018b）。在本研究中，通過(guò)大量基因修飾模型，發(fā)現(xiàn)GCβ缺失導(dǎo)致動(dòng)合子運(yùn)動(dòng)完全丟失，進(jìn)而失去按蚊感染和傳播能力。研究還發(fā)現(xiàn)，GCβ由細(xì)胞質(zhì)均勻分布改變?yōu)樵趧?dòng)合子頂體突出一側(cè)聚集，并且GCβ聚集和動(dòng)合子成熟完全同步，顯示GCβ聚集可能直接激活cGMP信號(hào)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，GCβ聚集的同時(shí)，PDEδ依然維持胞質(zhì)分布，這一對(duì)信號(hào)合成/分解酶的定位改變，直接提高了局部cGMP濃度，從而起始cGMP/PKG信號(hào)和激活動(dòng)合子運(yùn)動(dòng)。較之真核細(xì)胞生物中外源配體激活的GC /cGMP信號(hào)，本研究揭示了一種新的cGMP信號(hào)時(shí)空調(diào)控方式。
? ? 本工作還發(fā)現(xiàn)GCβ結(jié)合蛋白CDC50A，后者承擔(dān)分子伴侶功能，在動(dòng)合子轉(zhuǎn)化和成熟動(dòng)合子中，穩(wěn)定GCβ。此外，進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)動(dòng)合子內(nèi)膜復(fù)合物蛋白ISP1，能夠結(jié)合和錨定GCβ/CDC50A復(fù)合物，在成熟動(dòng)合子中維持復(fù)合物的聚集。本研究為深入開(kāi)展寄生性原生動(dòng)物的發(fā)育轉(zhuǎn)化和信號(hào)調(diào)控提供了線索和借鑒。
? ? ?該工作歷時(shí)四年，由博士畢業(yè)生高涵（第一作者）、博士生楊振科和王旭（共同第一作者）、碩士生錢(qián)鵬戈和洪仁杰完成；袁晶教授為通訊作者；廈門(mén)大學(xué)為第一完成單位。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、廈門(mén)大學(xué)校長(zhǎng)基金的資助。
? ? 論文全文鏈接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30860-1
（生命科學(xué)學(xué)院）
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