吳喬教授課題組在《Cell Research》發(fā)表論文，闡釋鐵激活的ROS誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞焦亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)新通路
近日，Cell Research（IF=15.393）在線發(fā)表了我院吳喬教授課題組的研究論文《Tom20 senses iron-activated ROS signaling to promote melanoma cell pyroptosis》，從機制上闡釋了一條鐵激活的ROS誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞焦亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)新通路。
活性氧（ROS）與腫瘤細(xì)胞死亡密切相關(guān)。ROS通過誘導(dǎo)DNA突變和基因組不穩(wěn)定性或作為信號分子促進(jìn)腫瘤發(fā)展，加速腫瘤細(xì)胞增殖、存活和轉(zhuǎn)移。然而，過量的ROS增強細(xì)胞氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)的損傷，引起細(xì)胞凋亡或壞死。因此，通過化療藥物提高腫瘤細(xì)胞中的ROS水平已應(yīng)用于臨床癌癥的治療。
細(xì)胞中含有大量的ROS來源，包括鐵依賴性的ROS激活。鐵是幾種產(chǎn)生ROS的酶的基本成分，如NADPH氧化酶（NOXs）、脂氧合酶（LOXs）、細(xì)胞色素P450（CYP）酶和線粒體電子傳遞鏈亞基。細(xì)胞中不穩(wěn)定的鐵池通過Fenton反應(yīng)直接催化ROS生成。在大多數(shù)細(xì)胞中，過量的胞內(nèi)鐵可儲存在鐵蛋白中，由此被隔離而不參與ROS生成反應(yīng)。鐵蛋白包括兩個亞基，即鐵蛋白重鏈（FTH）和鐵蛋白輕鏈（FTL）。鐵蛋白的破壞導(dǎo)致ROS的升高和細(xì)胞死亡，并呈現(xiàn)鐵的依賴方式，包括凋亡、壞死和鐵死亡。由于鐵在氧化應(yīng)激具有重要作用，靶向鐵已成為潛在的癌癥治療手段。
細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是近年發(fā)現(xiàn)并被證實的由Gasdermin家族蛋白介導(dǎo)的一種新的程序性細(xì)胞壞死。目前已報道的機制有：活化的caspase-1/4/5/11切割GSDMD蛋白或者活化的caspase-3切割GSDME蛋白，使其產(chǎn)生具有打孔活性的N端片段，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓變化，細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂、內(nèi)容物釋放，發(fā)生焦亡。邵峰課題組發(fā)現(xiàn)，焦亡可能是傳統(tǒng)抗腫瘤藥物副作用（炎癥反應(yīng)）的來源之一。因此，焦亡是否能夠成為治療腫瘤的手段還需要進(jìn)一步的研究。
在研究鐵代謝過程中，吳喬課題組意外發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤細(xì)胞中鐵參與細(xì)胞焦亡的誘導(dǎo)過程。CCCP是線粒體損傷劑。當(dāng)內(nèi)源性鐵蛋白被破壞時，胞內(nèi)游離鐵增加，CCCP通過焦亡方式特異性誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞死亡。機制分析表明，鐵離子和CCCP（或者其他ROS誘導(dǎo)藥物）共同處理黑色素瘤細(xì)胞引起細(xì)胞ROS水平顯著升高，線粒體外膜蛋白Tom20能夠感知ROS，并被ROS氧化形成多聚體，由此促進(jìn)線粒體聚集以及募集Bax蛋白到線粒體表面形成孔道，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放到胞漿，激活Caspase-9/Caspase-3；活化的Caspase-3切割并激活GSDME，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生焦亡并釋放LDH。機制研究展示了一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的新通路：ROS-Tom20-Caspase 3-GSDME。在小鼠模型中我們進(jìn)一步驗證了鐵和ROS誘導(dǎo)藥物聯(lián)合使用可以通過激活GSDME來抑制黑色素瘤生長與轉(zhuǎn)移。重要的是，這種抑制效果對小鼠的毒性極小。缺鐵患者(2毫克鐵/千克體重/天)使用的鐵劑量補充就足以使這些臨床藥物的抗腫瘤作用最大化。黑色素瘤細(xì)胞表達(dá)較高水平的GSDME。由于黑色素瘤細(xì)胞通常對凋亡有抵抗力，這種與鐵相關(guān)的焦亡誘導(dǎo)可能代表另一種治療黑色素瘤的策略，對于黑色素瘤治療及藥物研發(fā)具有非常重要的意義。
該文共同第一作者為周波、張嘉媛、劉顯碩和陳航姿。通訊作者為吳喬。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-018-0090-y
（生命科學(xué)學(xué)院）
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