夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》發(fā)表新一代人乳頭瘤病毒疫苗的研究成果
12月18日，《自然》子刊《自然?通訊》（Nature Communications）在線刊出了廈門(mén)大學(xué)夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的題為“Rational design of a triple-type human papillomavirus vaccine by compromising viral-type specificity”的研究論文?；谌巳轭^瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的型別特異性結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及HPV型別分子進(jìn)化和結(jié)構(gòu)保守性的關(guān)系，該研究設(shè)計(jì)了能夠針對(duì)三種型別HPV同時(shí)產(chǎn)生交叉保護(hù)效果的嵌合病毒樣顆粒（virus-like particle，VLP），為研發(fā)涵蓋所有高危型別HPV的更廣譜的新一代HPV疫苗奠定了關(guān)鍵技術(shù)基礎(chǔ)，為多型別病毒疫苗的研制提供了新的思路。
HPV是一種無(wú)包膜的雙鏈DNA病毒，目前已經(jīng)鑒定出超過(guò)200種型別，分為高危型和低危型兩類。高危型HPV持續(xù)性感染是導(dǎo)致包括宮頸癌在內(nèi)的多種癌癥的主要原因，低危的6型和11型主要導(dǎo)致尖銳濕疣等疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2018年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，世界上每年宮頸癌新發(fā)病例約有57萬(wàn)例，死亡病例約31.1萬(wàn)例。在我國(guó)每年約有10.6萬(wàn)新發(fā)病例，并有約4.8萬(wàn)例死亡病例。分子流行病學(xué)和病毒致癌性研究表明，至少有十三種高危型以及五種可能高危型HPV與宮頸癌等癌癥的發(fā)生相關(guān)。HPV結(jié)構(gòu)蛋白L1可在體外自組裝成VLP，具有良好的免疫原性，然而野生型HPV VLP誘導(dǎo)的免疫保護(hù)是型別限制性的，無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效的跨型別保護(hù)?；旌隙喾N型別HPV VLP的多價(jià)疫苗是擴(kuò)大保護(hù)范圍的主要手段。已上市的HPV疫苗包括二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗，其中保護(hù)范圍最廣的九價(jià)疫苗可以預(yù)防七種高危型和兩種低危型HPV的感染和大約90%的宮頸癌，但仍有與另外近10%宮頸癌相關(guān)的HPV沒(méi)有得到覆蓋。隨著疫苗的推廣應(yīng)用，疫苗所預(yù)防型別的病毒感染將逐漸減少，但疫苗未覆蓋型別的病毒傳播和進(jìn)化對(duì)人類健康的威脅卻可能進(jìn)一步擴(kuò)大。因此，有必要研發(fā)保護(hù)范圍更廣的HPV疫苗。傳統(tǒng)的直接增加VLP型別的方法由于疫苗接種劑量過(guò)高而面臨著潛在的副反應(yīng)過(guò)高、工藝難度大等問(wèn)題。在九價(jià)HPV疫苗基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加VLP型別至二十價(jià)HPV疫苗具有很大的挑戰(zhàn)性。
為了研制新一代宮頸癌疫苗，該研究首先分析了二十種型別HPV主要結(jié)構(gòu)蛋白L1的進(jìn)化關(guān)系，并與其中八種型別HPV衣殼粒五聚體晶體結(jié)構(gòu)保守性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)型別特異性的優(yōu)勢(shì)中和表位是由表面的型別特異性氨基酸和病毒顆粒保守性整體結(jié)構(gòu)共同組成的；利用基于結(jié)構(gòu)信息的同源替換方法，在一種經(jīng)過(guò)分子改造的HPV 58/33/52三型別嵌合VLP上實(shí)現(xiàn)了各型別HPV抗原性和免疫原性的平衡（compromise），并在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)誘導(dǎo)出與3倍劑量的野生型混合VLP相當(dāng)?shù)慕徊婷庖弑Ｗo(hù)抗體滴度；進(jìn)一步利用晶體結(jié)構(gòu)和冷凍電鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)測(cè)定揭示了這種嵌合型VLP產(chǎn)生交叉保護(hù)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。該研究還成功地設(shè)計(jì)出另外的四種三型別嵌合VLP（HPV 16/31/35、HPV 56/66/53、HPV 39/68/70和HPV 18/45/59），驗(yàn)證了這種分子設(shè)計(jì)策略的通用性，從而為研制七種嵌合VLP保護(hù)二十種型別HPV感染的新一代HPV疫苗開(kāi)辟了新途徑。
長(zhǎng)期以來(lái)，夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)在HPV疫苗應(yīng)用和基礎(chǔ)研究方面開(kāi)展了一系列工作。闡明了基于大腸桿菌制備的HPV VLP的組裝機(jī)制（Structure，2016）；研制了即將在國(guó)內(nèi)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)第一代宮頸癌HPV 16/18雙價(jià)疫苗（Human Vaccines & Immunotherapeutics，2014；Vaccine，2015；Vaccine，2017）、完成二期臨床試驗(yàn)的尖銳濕疣HPV 6/11雙價(jià)疫苗（Vaccine，2017）和獲得臨床試驗(yàn)批件的第二代宮頸癌HPV九價(jià)疫苗（Emerging Microbes & Infections，2018）；闡明了抗體介導(dǎo)的HPV型別特異性中和作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（mBio，2017）。該研究是在深入認(rèn)識(shí)HPV型別特異性的基礎(chǔ)上進(jìn)一步開(kāi)展的疫苗設(shè)計(jì)。
李智海博士，博士生宋碩、何茂洲為該論文共同第一作者。夏寧邵教授、李少偉教授和顧穎副教授為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金海峽聯(lián)合基金項(xiàng)目、新藥創(chuàng)制國(guó)家科技重大專項(xiàng)的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-07199-6。
（生命科學(xué)學(xué)院）
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁(yè)的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開(kāi)發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com