趙同金教授課題組在《Cell Reports》上發(fā)表研究論文，揭示棕櫚?；揎椪{(diào)控細(xì)胞脂肪酸吸收的關(guān)鍵過(guò)程
脂肪酸吸收是脂肪酸代謝的第一步，也是脂肪酸代謝調(diào)控的重要步驟，其代謝紊亂與脂肪肝、心血管疾病和糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[1]。長(zhǎng)鏈脂肪酸的吸收主要有兩種方式：透過(guò)磷脂雙分子層的被動(dòng)擴(kuò)散和蛋白輔助的轉(zhuǎn)運(yùn)[2]。蛋白輔助的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)則是代謝組織器官吸收脂肪酸的主要模式。目前已經(jīng)有一些參與長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白被陸續(xù)鑒定出來(lái)，包括清道夫受體CD36（也被稱(chēng)為Fatty acid translocase，FAT）、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族（FATPs）和存在于膜上的脂肪酸結(jié)合蛋白（FABPm）等[1, 3]，這些蛋白協(xié)同作用，促進(jìn)脂肪酸穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜被吸收和利用。
蛋白質(zhì)的S-棕櫚酰化（protein S-palmitoylation）是一種可逆的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，是將棕櫚酰基團(tuán)通過(guò)硫酯鍵的形式共價(jià)連接到蛋白質(zhì)側(cè)鏈的Cys殘基上[4]。蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)棕櫚?；揎検堑鞍踪|(zhì)定位、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和穩(wěn)定性的一種非常重要的調(diào)控方式[5-7]。棕櫚酰化由一類(lèi)活性中心含有Asp-His-His-Cys（DHHC）的棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（Palmitoyl Acyltransferase）催化，因此也被成為DHHC家族。DHHCs是一個(gè)很大的酶家族，在酵母中有7個(gè)成員，而哺乳動(dòng)物中有20多個(gè)成員[6]。人類(lèi)遺傳學(xué)的證據(jù)表明，DHHC基因的突變與很多疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如腫瘤、智障和亨廷頓氏病等[5]。目前有關(guān)DHHC家族生理功能的研究主要集中于其在神經(jīng)生物學(xué)方面的作用，在代謝生物學(xué)方面的作用還未見(jiàn)報(bào)道。
1月2日，我院趙同金教授課題組在Cell reports上發(fā)表了題為DHHC4 and DHHC5 Facilitate Fatty Acid Uptake by Palmitoylating and Targeting CD36 to the Plasma Membrane的研究論文，揭示了兩個(gè)蛋白質(zhì)棕櫚?；D(zhuǎn)移酶DHHC4和DHHC5通過(guò)對(duì)CD36的棕櫚?；揎椪{(diào)控細(xì)胞的脂肪酸吸收過(guò)程。
該研究發(fā)現(xiàn)了包括Dhhc4和Dhhc5在內(nèi)的幾個(gè)基因在脂肪組織中表達(dá)豐度較高，并且發(fā)現(xiàn)在脂肪酸吸收過(guò)程中發(fā)揮重要作用的CD36是DHHC4和DHHC5的底物。定位于高爾基體的DHHC4能夠棕櫚?；揎椥律?/span>CD36，并將其分選到細(xì)胞質(zhì)膜上；而位于細(xì)胞質(zhì)膜上的DHHC5則能阻止CD36的去棕櫚?；瑥亩S持其在細(xì)胞質(zhì)膜的定位（下圖）。無(wú)論是缺少DHHC4還是DHHC5，CD36都不能定位在細(xì)胞表面，從而喪失脂肪酸吸收的活性。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在Dhhc4全身敲除和脂肪組織特異性敲除的小鼠中，脂肪組織吸收脂肪酸的能力顯著下降。并且由于棕色脂肪組織脂肪酸吸收能力的下降，這兩種小鼠對(duì)急性冷刺激都非常敏感，與對(duì)照小鼠相比體溫下降明顯加快。這些表型與CD36基因敲除的表型非常類(lèi)似[8, 9]。這些研究表明，在生理水平上DHHC4和DHHC5能夠通過(guò)CD36調(diào)控脂肪酸吸收的過(guò)程。
總的來(lái)說(shuō)，該研究成果發(fā)現(xiàn)了棕櫚?；揎棇?duì)CD36脂肪酸吸收活性的調(diào)控作用，并且將蛋白質(zhì)棕櫚?；难芯客卣沟酱x生物學(xué)領(lǐng)域。
我院博士生王娟、郝建偉和王旭以及助理教授郭慧玲為該論文的共同第一作者，趙同金教授為該論文的通訊作者。同時(shí)，該課題獲得了包括我院莫瑋和王洪睿教授課題組、清華大學(xué)長(zhǎng)三角研究院的周海夢(mèng)教授課題組、南京大學(xué)模式生物研究所的陳帥課題組以及美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心梁國(guó)生課題組的大力支持。
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（生命科學(xué)學(xué)院）
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