我院夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表乙肝病毒的研究論文
7月19日，Nature Communications期刊刊出了我院夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的題為“Structural and functional analyses of hepatitis B virus X protein BH3-like domain and Bcl-xL interaction”的研究論文。該論文解析了乙肝病毒（HBV）X蛋白（HBx）BH3-like基序與宿主抗凋亡蛋白Bcl-xL的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)外模型中證實(shí)了該基序?qū)?/span>HBV復(fù)制的重要性；基于此發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)的短肽HBx-aa118-127可抑制HBV。該研究為靶向HBx的抗HBV新藥設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)和功能方面的創(chuàng)新見(jiàn)解。
HBx是HBV的一個(gè)具有多維功能的非結(jié)構(gòu)蛋白，在HBV的感染、復(fù)制和致癌過(guò)程中起重要作用。夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)與美國(guó)科羅拉多大學(xué)薛定教授課題組曾合作發(fā)現(xiàn)HBx BH3-like基序與抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL能直接相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上調(diào)，促進(jìn)HBV復(fù)制并引起細(xì)胞凋亡（PNAS?2012）。但此前研究尚不清楚這一相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在此次研究中，該團(tuán)隊(duì)與美國(guó)科羅拉多大學(xué)薛定教授課題組、新加坡國(guó)立大學(xué)Adam Yuan教授課題組開(kāi)展合作，解析了HBx BH3-like多肽與Bcl-xL的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)（分辨率為2.15?），發(fā)現(xiàn)HBx BH3-like基序形成一個(gè)短的α-螺旋并通過(guò)Trp120殘基和保守的Leu123殘基結(jié)合至Bcl-xL的疏水口袋中。該疏水口袋與經(jīng)典的抗凋亡蛋白BH3-only基序結(jié)合口袋相距約2?。Trp120和Leu123的雙突變可導(dǎo)致HBx與Bcl-xL的結(jié)合能力變?nèi)?，進(jìn)而降低HBV復(fù)制水平；基于HBV轉(zhuǎn)染、感染細(xì)胞模型和尾靜脈高壓注射小鼠模型，在多肽、HBx全長(zhǎng)表達(dá)克隆和HBV復(fù)制子三個(gè)層面上，驗(yàn)證了Trp120和Leu123所在的基序?qū)τ?/span>HBV復(fù)制的重要性。進(jìn)一步的功能研究表明，晶體培養(yǎng)中所使用的HBx BH3-like多肽HBx-aa113-135可部分回補(bǔ)HBx缺失的HBV病毒株的復(fù)制能力，而較短的多肽HBx-aa118-127可在體外感染模型中抑制HBV的復(fù)制。
總之，該研究通過(guò)對(duì)HBx BH3-like結(jié)構(gòu)域/Bcl-xL的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析和功能驗(yàn)證，揭示了HBx影響HBV復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的分子機(jī)制，有助于指導(dǎo)靶向該位點(diǎn)的抗HBV新藥開(kāi)發(fā)。
我校張?zhí)煊⒉┦?、新加坡?guó)立大學(xué)陳紅英女士、我校曹佳莉博士生為該論文共同第一作者，夏寧邵教授、薛定教授、袁權(quán)副教授為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)、新加坡國(guó)家科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金、福建省杰出青年科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-11173-1
（生命科學(xué)學(xué)院）
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