鄧賢明教授課題組在《Nature Communications》合作發(fā)文報道新穎SPAK靶向化合物改善缺血性中風(fēng)和恢復(fù)腦水穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)功能
2020年1月7日，細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點實驗室、天然產(chǎn)物源靶向藥物國家地方聯(lián)合工程實驗室、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧賢明教授課題組在《Nature Communications》上合作發(fā)表題為“Modulation of brain cation-Cl? cotransport via the SPAK kinase inhibitor ZT-1a”的研究論文，首次報道了靶向未靶激酶SPAK的小分子抑制劑可有效改善缺血性中風(fēng)后的神經(jīng)功能，并能夠改善腦出血后腦水腫和恢復(fù)腦水穩(wěn)態(tài)。
缺血性中風(fēng)通常是由大腦中的血塊引起的，并可能在幾分鐘內(nèi)導(dǎo)致腦死亡。中風(fēng)后，細(xì)胞體積水平受損可導(dǎo)致大腦腫脹，這是顱骨切除術(shù)或腦脊液分流等高侵入性手術(shù)所引起的嚴(yán)重且難以治療的并發(fā)癥。另外，新生兒顱內(nèi)出血是新生兒常見的嚴(yán)重疾病，腦室內(nèi)出血常常導(dǎo)致出血后腦積水。目前，出血后腦積水的主要治療方法為腦脊液分流術(shù)，但術(shù)后堵管和感染等并發(fā)癥發(fā)生率較高。因此，臨床上迫切需要尋找靶向藥物干預(yù)策略，以期實現(xiàn)調(diào)節(jié)腦鹽和水的穩(wěn)態(tài)。針對上述難題，鄧賢明教授教授課題組與英國?？速愄卮髮W(xué)醫(yī)學(xué)院張金偉博士、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科醫(yī)生Kristopher Kahle博士、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科學(xué)研究室孫丹丹教授組成聯(lián)合研究團(tuán)隊對與腦鹽和水穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)密切相關(guān)的陽離子-氯化物共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CCC）亞家族的蛋白質(zhì)展開研究。在這項研究中，他們先是發(fā)現(xiàn)KCCs的抑制性磷酸化，如同NKCC1的磷酸化一樣，在缺血性中風(fēng)小鼠模型和出血后腦積水大鼠模型具有很顯著的反饋作用，并受WNK-SPAK信號通路調(diào)控。接著開發(fā)了針對上述WNK-SPAK-CCC途徑的化合物，ZT-1a，能有效和選擇性地抑制SPAK激酶活性，發(fā)揮雙重CCC調(diào)節(jié)功能（NKCC1抑制劑/ KCC活化劑）。在缺血性中風(fēng)小鼠模型中，給予ZT-1a可以減輕缺血性中風(fēng)引起的腦梗塞和水腫并改善神經(jīng)功能。同時，在出血后腦積水大鼠模型中，給予ZT-1a可通過減少SPAK介導(dǎo)的脈絡(luò)叢中NKCC1和KCC4的磷酸化來使出血性頭顱的CSF分泌正常化。
因此，該化合物作為一種有效的激酶-共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑，可望用于治療因顱腦外傷、缺血性中風(fēng)、一氧化碳中毒或心臟驟停等損傷而導(dǎo)致的缺氧性腦損傷，或應(yīng)用于恢復(fù)腦水穩(wěn)態(tài)并改善神經(jīng)功能，為發(fā)展針對中風(fēng)患者或出血后腦積水患者的靶向治療藥物奠定基礎(chǔ)。這一工作開啟了未靶激酶在離子穩(wěn)態(tài)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域應(yīng)用的探索。
鄧賢明教授研究團(tuán)隊長期從事靶向蛋白激酶的小分子藥物研究，尤其注重發(fā)展針對“未靶激酶（Untargeted Kinase）”的小分子抑制劑,并將其用于靶標(biāo)的驗證工作。張金偉博士團(tuán)隊主要關(guān)注WNK-SPAK-CCC信號通路的分子機(jī)制和生理病理學(xué)相關(guān)性。他們相識于各自在哈佛醫(yī)學(xué)院Dana-Faber癌癥研究所和英國MRC蛋白質(zhì)磷酸化與泛素化研究所做博士后期間，長期以來密切合作，鄧賢明教授團(tuán)隊主要負(fù)責(zé)激酶抑制劑的設(shè)計和優(yōu)化，張金偉博士團(tuán)隊主要負(fù)責(zé)WNK-SPAK-CCC信號通路的分子機(jī)制研究和藥效評價，形成了優(yōu)勢互補(bǔ)的學(xué)科交叉團(tuán)隊，并得到耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kristopher Kahle博士和匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科學(xué)孫丹丹教授在疾病模型方面的大力支持。
據(jù)悉，該論文由英國埃克賽特大學(xué)醫(yī)學(xué)院、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、廈門大學(xué)生科院等單位合作完成，共同第一作者博士生張婷負(fù)責(zé)了該系列化合物的設(shè)計、合成與優(yōu)化，張金偉博士、Kristopher Kahle博士、孫丹丹教授和鄧賢明教授為共同通訊作者。該研究得到了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委和中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費等的資助。
【鄧賢明教授團(tuán)隊簡介】
鄧賢明教授團(tuán)隊針對重大疾病，以“首創(chuàng)藥物（First-in-class therapeutics）”發(fā)現(xiàn)為目標(biāo)，專注“未靶激酶”的藥物發(fā)現(xiàn)化學(xué)生物學(xué)研究。近五年以通訊作者（或共同通訊）在Cell、Sci. Transl. Med.、J. Exp. Med.、Nat. Commun.、Cancer Res.、J. Med. Chem.等其它雜志發(fā)表SCI論文26篇。同時相關(guān)成果專利5項實現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-13851-6
（生命科學(xué)學(xué)院）
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