我院王久存課題組合作發(fā)現(xiàn)新的鐵代謝調(diào)控基因
近日，我院王久存教授和美國馬歇爾菲爾德臨床研究所合作，發(fā)現(xiàn)新的調(diào)控鐵代謝的基因FGF6，為闡明機(jī)體鐵代謝調(diào)控的機(jī)制提供了新的方向。2月27日，相關(guān)研究成果以《一種基于基因隱性二倍體的外顯子算法發(fā)現(xiàn)FGF6是新的鐵調(diào)素調(diào)控基因》（A gene-based recessive diplotype exome scan discovers FGF6, a novel hepcidin-regulating iron metabolism gene）為題在線發(fā)表于《血液》（Blood）雜志。
鐵是人體正常生命活動(dòng)必不可少的微量元素之一，其在氧氣運(yùn)輸、細(xì)胞代謝、DNA合成及免疫調(diào)控中起著重要作用。鐵代謝異?？梢鹨幌盗屑膊〉陌l(fā)生，其中遺傳性血色病（Hemochromatosis）是一類典型的由基因突變引起的鐵過載疾?。昏F超載會(huì)導(dǎo)致全身各器官鐵的沉積，是引發(fā)癌癥、風(fēng)濕免疫病及神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的重要誘因。鐵代謝紊亂引起的一系列疾病已逐漸成為困擾人們的營養(yǎng)問題和醫(yī)學(xué)問題。
圖1. FGF6通過調(diào)控鐵調(diào)素參與鐵代謝的模型
基于馬什菲爾德診所個(gè)性化醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目（Marshfield Clinic Personalized Medicine Research Project，PMRP）中7000余例隊(duì)列人群的外顯子芯片數(shù)據(jù)，馬歇爾菲爾德臨床研究所的研究人員利用隱性二倍體模型，對(duì)血色病（Hemochromatosis）這一經(jīng)典的鐵離子過載疾病進(jìn)行遺傳關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)除HFE這一已明確與血色病密切相關(guān)的基因外，F(xiàn)GF6基因的多個(gè)突變位點(diǎn)（E172X、D174V和R188Q）也與血色病顯著相關(guān)。王久存課題組功能研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF6可促進(jìn)鐵代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)控的關(guān)鍵基因HAMP的表達(dá)，抑制細(xì)胞對(duì)鐵離子的吸收；而FGF6突變體則因喪失對(duì)HAMP基因和鐵吸收的調(diào)控能力，引發(fā)鐵代謝異常進(jìn)而引起血色病的發(fā)生。項(xiàng)目組進(jìn)一步在肝細(xì)胞癌和硬皮病的皮膚組織中發(fā)現(xiàn)存在FGF6表達(dá)降低與鐵超載現(xiàn)象，提示FGF6可能通過調(diào)控機(jī)體鐵代謝通路參與了多種復(fù)雜疾病的發(fā)生。該項(xiàng)研究為鐵代謝異常的調(diào)控機(jī)制提供了新的思路，也為進(jìn)一步揭示癌癥和硬皮病等復(fù)雜疾病的致病機(jī)制提供了新的方向。
王久存課題組長期致力于硬皮病的遺傳學(xué)及分子機(jī)制研究，基于本研究的結(jié)果，課題組將繼續(xù)對(duì)硬皮病中鐵離子代謝異常的機(jī)制及其在硬皮病發(fā)病中的作用進(jìn)行深入探索，以期早日闡明硬皮病的發(fā)病機(jī)制。
馬歇爾菲爾德臨床研究所博士后郭士成博士（王久存-金力課題組2015年畢業(yè)博士生）和王久存課題組博士研究生姜帥為本文的共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)王久存教授、馬歇爾菲爾德臨床研究所Steven J. Schrodi教授為共同通訊作者。該研究還得到了蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院王明華教授課題組的大力支持，并獲得了國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：http://www.bloodjournal.org/content/early/2019/02/27/blood-2018-10-879585
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