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細胞死亡是生命活動的基本現(xiàn)象，也是維持機體穩(wěn)態(tài)的重要機制^1,2。依據(jù)其發(fā)生過程中的形態(tài)學變化及具體分子機制，可以將其分為凋亡（Apoptosis），壞死樣凋亡(Necroptosis)，焦亡(Pyroptosis)，鐵死亡（Ferroptosis），自噬性死亡（Autophagic cell death）等死亡方式^3,4。細胞死亡在機體抵抗病原體感染中發(fā)揮重要作用，是天然免疫應(yīng)答過程中的重要機制。被感染細胞的死亡對病原體感染的抑制是通過多個途徑實現(xiàn)的：一方面，被感染細胞的死亡會使得病原體失去復制場所，直接暴露于巨噬細胞等免疫細胞，進而被這些免疫細胞識別并清除^5,6；另一方面，被感染細胞的死亡伴隨著細胞內(nèi)容物的分泌與釋放，會誘發(fā)局部免疫炎癥反應(yīng)，在招募炎性細胞的同時，參與激活并調(diào)控獲得性免疫應(yīng)答^6-10。在一些非感染的自發(fā)性炎癥疾病中往往伴隨著細胞死亡的現(xiàn)象，鑒于壞死樣凋亡強烈的促炎效應(yīng)，它是否參與自發(fā)性炎癥疾病過程？

2020年3月25日，細胞應(yīng)激生物學國家重點實驗室，廈門大學生命科學學院莫瑋教授課題組和韓家淮院士課題組合作在Nature雜志上發(fā)表題為“Gut stem cell necroptosis by genome instability triggers bowel inflammation”的研究文章，報道了腸道干細胞中基因組不穩(wěn)定激活ZBP1-RIP3-MLKL軸引發(fā)干細胞壞死，導致自發(fā)性的腸道炎癥。

在真核生物的基因組中，存在大量不編碼序列，其中就包含了一系列叫做內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERVs)的序列。其在人體內(nèi)含量豐富，含有不同家族，拷貝數(shù)眾多，大約占基因組的8-10%。ERVs類似于逆轉(zhuǎn)錄病毒，它的活躍會引起基因組不穩(wěn)定以及激活細胞內(nèi)固有免疫。為了維系細胞的穩(wěn)態(tài)，絕大多數(shù)ERVs需要被DNA甲基化或組蛋白H3K9位點三甲基化修飾，使其處于靜默狀態(tài)。作者發(fā)現(xiàn)在健康的腸干細胞中是通過SETDB1（H3K9位點三甲基化甲基化轉(zhuǎn)移酶）對ERV區(qū)域進行特定的組蛋白三甲基化修飾從而抑制內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的激活，以保證基因組的穩(wěn)定性，維持腸干細胞穩(wěn)態(tài)以及腸道上皮的完整性。而在炎性腸炎（Inflammatory bowel disease, IBD） 病人樣品中，SETDB1表達量在腸干細胞區(qū)域有明顯的下降。由于SETDB1在腸道干細胞區(qū)域特異性的高表達，在腸道上皮或者僅在腸道干細胞中敲除Setdb1后，小鼠腸道都會產(chǎn)生類似于人IBD的自發(fā)性炎癥。

通過對Setdb1敲除以后一系列時間點的表達譜比較，作者發(fā)現(xiàn)再生型腸干細胞的基因Clu在Setdb1敲除后的第二天就開始高表達，表明Lgr5+干細胞死亡是腸道炎癥的早期事件。在IBD病人樣品中，SETDB1的表達和基因組的不穩(wěn)定性呈負相關(guān)；在敲除Setdb1的第二天，小鼠腸道隱窩（干細胞區(qū)域）細胞就出現(xiàn)基因組不穩(wěn)定性，由此，作者認為Setdb1敲除引起的基因組不穩(wěn)定性和干細胞死亡是后期腸道炎癥的驅(qū)動事件。

??在鑒定哪一種細胞死亡類型的研究中，作者充分利用小鼠遺傳工具，發(fā)現(xiàn)只有在腸炎小鼠中將necroptosis通路中的RIP3或MLKL敲除，才能阻止腸道干細胞的死亡。經(jīng)典的壞死通路的信號來自于細胞外的腫瘤壞死因子（TNF）并依賴于RIP1的激酶活性。但是在離體類器官（organoid）培養(yǎng)中，RIP1激酶抑制劑并不能抑制Setdb1敲除organoid的解體排除經(jīng)典壞死通路的可能性。

在壞死樣凋亡中，RIP1和RIP3，RIP3和RIP3間通過兩者共有的RHIM結(jié)構(gòu)域相互結(jié)合。ZBP1是另外一個具有RHIM結(jié)構(gòu)域的蛋白。之前的工作發(fā)現(xiàn)少數(shù)病毒，比如流感病毒IAV，小鼠巨細胞病毒（MCMV）可以通過ZBP1激活壞死。在非感染情況下，ZBP1介導的壞死只有在RIP1 RHIM結(jié)構(gòu)域突變的小鼠上發(fā)現(xiàn)¹¹，但是其生物學意義和機制仍是未知。3月17號的cell雜志報道了IAV激活ZBP1起始壞死的具體機制。Siddharth課題組發(fā)現(xiàn)IAV產(chǎn)生的ZRNA是促發(fā)壞死的死亡信號¹²。 本文作者通過對轉(zhuǎn)錄組的KEGG分析，發(fā)現(xiàn)在Setdb1敲除的腸干細胞中，有大量類病毒的積累。通過對結(jié)合在ZBP1上的核酸進行測序分析，發(fā)現(xiàn)這些核酸是ERV RNA。ZBP1的N端有結(jié)合核酸的結(jié)構(gòu)域，如果將此結(jié)構(gòu)域剔除，Setdb1敲除導致的腸干細胞死亡可被抑制。由此，作者認為，Setdb1的缺失使得ERV重新活躍，破壞了基因組的穩(wěn)定性，大量積累的ERV RNA作為死亡信號，結(jié)合并激活ZBP1啟動壞死樣凋亡。

不論通過小分子化合物，還是遺傳上刪除Zbp1抑制壞死樣凋亡都能夠消除小鼠腸道自發(fā)性炎癥，這樣的結(jié)果證明了ZBP1介導的壞死在非感染性炎癥中重要病理作用。此外，通過與浙醫(yī)二院，福醫(yī)大附一院和中山六院的合作，在獲取的IBD病人的病理樣品和活檢樣品中發(fā)現(xiàn)SETDB1下調(diào)，ZBP1上調(diào)，基因組的不穩(wěn)定性發(fā)生以及細胞程序性壞死激活等證據(jù)，為研究成果的轉(zhuǎn)化提供了扎實的基礎(chǔ)。該研究提出內(nèi)源性的逆轉(zhuǎn)錄病毒是IBD自發(fā)性炎癥的來源，為IBD的成因提出一個新的機制，為靶向治療炎性腸道疾病提供了一個新的思路。

莫瑋教授課題組博士研究生王瑞聰、李洪達、蔡治煜和韓家淮院士課題組吳劍鋒助理教授為該論文共同第一作者；莫瑋教授和韓家淮院士為該論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、廈門大學校長基金等基金的資助，在廈門大學完成。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2127-x

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（生命科學學院）

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