吳喬教授課題組在Cell子刊發(fā)表文章揭示微囊泡PKM2外泌促進(jìn)肝癌進(jìn)展的新機(jī)制
肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌，其中，肝癌腫瘤微環(huán)境對于肝癌的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。腫瘤浸潤的單核/巨噬細(xì)胞是肝癌腫瘤微環(huán)境中最豐富的基質(zhì)細(xì)胞，與肝癌的進(jìn)程密不可分，被認(rèn)為是治療肝癌的重要靶點(diǎn)。腫瘤來源的胞外囊泡是腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間通訊的重要媒介，但是在介導(dǎo)肝癌細(xì)胞與腫瘤浸潤的單核/巨噬細(xì)胞間通訊的作用機(jī)制及其對肝癌進(jìn)程的影響尚不明確。
2020年5月28日，生命科學(xué)學(xué)院吳喬教授團(tuán)隊(duì)在Cell子刊Molecular Cell在線發(fā)表了題為“Ectosomal PKM2 Promotes HCC by Inducing Macrophage Differentiation and Remodeling the Tumor Microenvironment”研究論文。該研究不僅發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中SUMO化修飾促進(jìn)PKM2靶向質(zhì)膜以微囊泡的形式外泌，進(jìn)而通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化成為M2-like巨噬細(xì)胞促進(jìn)肝癌進(jìn)程，還揭示微囊泡PKM2可以作為一個(gè)潛在的肝癌臨床診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
課題組首先提取了正常肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞的外泌體（Exosome）及微囊泡（Ectosome），將其分別與單核細(xì)胞共孵育，發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的微囊泡而不是外泌體能夠顯著促進(jìn)單核細(xì)胞分化。隨后對這兩種囊泡進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，篩選到糖酵解通路的重要代謝酶PKM2（Pyruvate kinase M2）是肝癌細(xì)胞微囊泡中關(guān)鍵的傳遞蛋白。肝癌細(xì)胞能夠以微囊泡的形式向單核細(xì)胞傳遞PKM2，顯著上調(diào)單核細(xì)胞的糖酵解水平，引起單核細(xì)胞向M2-like巨噬細(xì)胞分化。探究細(xì)胞分化的分子機(jī)制結(jié)果表明，肝癌細(xì)胞微囊泡PKM2被單核細(xì)胞吸收后，能夠作為代謝酶和蛋白激酶，“雙管齊下”地上調(diào)單核/巨噬細(xì)胞分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（包括MafB、c-Maf和Egr-1）的表達(dá)，促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞分化。
由于肝癌細(xì)胞微囊泡PKM2誘導(dǎo)分化的巨噬細(xì)胞能夠大量分泌各種細(xì)胞因子和趨化因子到培養(yǎng)液上清中，研究人員將這些培養(yǎng)液上清與肝癌細(xì)胞共孵育后發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的增殖和遷移能力明顯提高，強(qiáng)烈提示巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子/趨化因子能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞進(jìn)行“反哺”進(jìn)而促進(jìn)肝癌進(jìn)程。隨后，他們利用小鼠肝癌原位移植瘤模型、皮下移植瘤模型、尾靜脈注射肺轉(zhuǎn)移模型、DEN/CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝癌模型及Mst1/2 DKO小鼠自發(fā)產(chǎn)生肝癌等五種模型，提供一系列體內(nèi)證據(jù)充分證明了肝癌細(xì)胞微囊泡PKM2通過介導(dǎo)肝癌細(xì)胞與單核/巨噬細(xì)胞間相互作用促進(jìn)肝癌進(jìn)程。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究顯示，在肝癌細(xì)胞中PKM2發(fā)生了SUMO化修飾，促進(jìn)其自身靶向質(zhì)膜，通過與定位于質(zhì)膜介導(dǎo)微囊泡出芽的蛋白ARRDC1相互作用，以微囊泡的形式外泌。而巨噬細(xì)胞分泌的趨化因子CCL1能夠與肝癌細(xì)胞表面受體CCR8結(jié)合，誘導(dǎo)信號級聯(lián)反應(yīng)，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞中PKM2與ARRDC1相互作用，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞中更多的PKM2以微囊泡的形式外泌，最終在肝癌細(xì)胞與單核/巨噬細(xì)胞間形成一個(gè)正反饋調(diào)節(jié)回路促進(jìn)肝癌進(jìn)程。
最后，課題組在DEN/CCl4或HFD/STZ誘導(dǎo)的小鼠肝癌模型及臨床肝癌樣品中發(fā)現(xiàn)在血漿中能夠容易地檢測到微囊泡PKM2，并且臨床肝癌樣品中血漿微囊泡PKM2水平明顯提高，有望成為一個(gè)潛在的肝癌早期診斷標(biāo)志物。
吳喬教授為該文的通訊作者。侯佩佩（博士后）、羅麗娟（碩士生）、陳航姿（教授）、陳旗濤（博士生）和邊學(xué)利（博士生）為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)工作得到廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院王效民教授團(tuán)隊(duì)和生命科學(xué)學(xué)院周大旺教授課題組的大力支持。由科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家基金委醫(yī)學(xué)部重點(diǎn)項(xiàng)目資助完成。
原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(20)30305-1
（生命科學(xué)學(xué)院）
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