夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表新型多價(jià)宮頸癌疫苗的研究成果
6月5日，《自然?通訊》（Nature Communications）在線刊出了我院夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的題為“Rational design of a multi-valent human papillomavirus vaccine by capsomere-hybrid co-assembly of virus-like particles”的研究論文。該研究基于對(duì)人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的病毒樣顆粒（virus-like particle，VLP）組裝機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，設(shè)計(jì)了一種能夠針對(duì)多種型別HPV同時(shí)產(chǎn)生保護(hù)效果的雜合病毒樣顆粒（capsomere-hybrid VLP，chVLP），為研發(fā)涵蓋所有高危型別HPV的更廣譜的新一代多價(jià)宮頸癌疫苗奠定了關(guān)鍵技術(shù)基礎(chǔ)，為其他高變異病毒疫苗和靶向腫瘤新抗原的疫苗設(shè)計(jì)提供了新的思路。
HPV的持續(xù)感染能導(dǎo)致上皮組織的增生性病變和多種良惡性腫瘤。已有超過(guò)200種的HPV被鑒定，其中至少25種高危型別與宮頸癌高度相關(guān)。在世界范圍內(nèi)，宮頸癌作為女性的第三大惡性腫瘤，每年約有56.9萬(wàn)新發(fā)病例，死亡病例約31.1萬(wàn)人，嚴(yán)重威脅女性健康。接種HPV疫苗是預(yù)防宮頸癌的有效手段。HPV L1蛋白在體外能自組裝形成VLP，具有較強(qiáng)的免疫原性，是目前HPV疫苗免疫原的主要形式。由于HPV VLP具有嚴(yán)格的型別限制性（type-restricted），難以誘導(dǎo)產(chǎn)生交叉中和抗體，因此HPV疫苗通過(guò)混合多種VLP來(lái)預(yù)防不同型別的感染。目前已上市疫苗包括HPV二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)，研制更高保護(hù)范圍的HPV疫苗對(duì)于更好預(yù)防宮頸癌和阻止HPV在人群中傳播具有重要的意義。
基于五聚體雜合的病毒樣顆粒互補(bǔ)組裝設(shè)計(jì)和雜合九價(jià)HPV疫苗的免疫保護(hù)效果
該研究首先將HPV L1蛋白上對(duì)VLP組裝非常關(guān)鍵的175位和428位半胱氨酸分別突變?yōu)楸彼幔–175A、C428A），結(jié)果顯示單點(diǎn)突變后的L1五聚體無(wú)法組裝形成VLP，而兩個(gè)不同型別的L1-C175A五聚體和L1-C428A五聚體能雜合組裝形成單一的雜合病毒樣顆粒（chVLP），且最適的雜合組裝化學(xué)計(jì)量比為1:1；冷凍電鏡解析結(jié)果顯示chVLP的顆粒形態(tài)與野生型VLP類似，均為T=7的二十面體對(duì)稱結(jié)構(gòu)；有趣的是，該雜合組裝方式是一種不限HPV型別的隨機(jī)組裝，實(shí)驗(yàn)測(cè)試了2~9種不同型別的L1五聚體均可雜合組裝成chVLP，理論上一個(gè)chVLP中能容納72種不同型別的L1五聚體。使用單克隆抗體分析顆?？乖园l(fā)現(xiàn)，chVLP在保留了大部分型特異性表位的同時(shí)也產(chǎn)生了不同于野生型的新表位。進(jìn)一步使用該雜合組裝策略將9種型別（HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58）的L1五聚體裝配至單顆粒中形成9型雜合病毒樣顆粒（nona-type chVLP），在小鼠模型中能誘導(dǎo)出與Gardasil 9?相當(dāng)?shù)尼槍?duì)9種型別的高水平的中和抗體滴度。研究者提出，如果將該雜合組裝技術(shù)與團(tuán)隊(duì)前期設(shè)計(jì)的三型嵌合顆粒技術(shù)（tri-type chimeric VLP）相結(jié)合，理論上可以通過(guò)在單一chVLP上簇集216種型別的HPV中和表位而做成pan-HPV廣譜疫苗，可涵蓋目前鑒定的約200種型別的HPV。該項(xiàng)技術(shù)可有望應(yīng)用于針對(duì)高變病原體和攜帶新抗原腫瘤細(xì)胞的疫苗設(shè)計(jì)以及可控的藥物遞送載體。
長(zhǎng)期以來(lái)，夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)在HPV預(yù)防性疫苗應(yīng)用和基礎(chǔ)研究方面開(kāi)展了一系列工作：闡明了基于大腸桿菌制備的HPV VLP的組裝機(jī)制（Structure，2016）；揭示了抗體介導(dǎo)的HPV型別特異性中和作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（mBio，2017）；研制了國(guó)內(nèi)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)第一代宮頸癌疫苗（HPV 16/18雙價(jià)，馨可寧?Cecolin?；Hum Vacc & Immunother，2014；Vaccine，2015；Vaccine，2017；Sci China Life Sci，2019；JNCI，2020）；研制的第二代宮頸癌疫苗即將開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)（HPV九價(jià)；Emerg Microbes Infec，2018）；與國(guó)際疫苗巨頭企業(yè)GSK公司簽訂了新一代HPV疫苗的合作開(kāi)發(fā)協(xié)議；基于結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)設(shè)計(jì)，在國(guó)際上“率先敲開(kāi)第三代宮頸癌疫苗研制大門”（HPV二十價(jià)；Nat Commun，2018）。此次發(fā)表的研究工作是在深入認(rèn)識(shí)HPV VLP組裝機(jī)制的基礎(chǔ)上進(jìn)一步開(kāi)展的一種新型HPV多價(jià)疫苗設(shè)計(jì)。
李少偉教授、顧穎副教授和夏寧邵教授為該論文的共同通訊作者，博士后王大寧、博士生柳欣林和魏旻希為該論文共同第一作者。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目、重點(diǎn)項(xiàng)目、海峽聯(lián)合項(xiàng)目和面上項(xiàng)目以及新藥創(chuàng)制國(guó)家科技重大專項(xiàng)的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-16639-1
（生命科學(xué)學(xué)院）
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