近日,吳喬教授課題組與林天偉教授課題組合作在《PNAS》在線(xiàn)發(fā)表了題為《Blocking PPARγinteraction facilitates Nur77 interdiction of fatty acid uptake and suppresses breast cancer progression》的研究論文。該研究揭示了核受體Nur77作為轉(zhuǎn)錄因子,在乳腺癌中通過(guò)調(diào)控脂肪酸吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)基因從而阻斷細(xì)胞對(duì)外源脂肪酸的攝取,進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,同時(shí)也闡明了Nur77在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中被泛素蛋白酶體降解的機(jī)制,并提出了干預(yù)策略。
脂肪酸代謝是體內(nèi)非常重要的代謝途徑之一,對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持發(fā)揮重要的作用。腫瘤細(xì)胞以從頭合成的方式產(chǎn)生自身所需的脂肪酸供細(xì)胞生長(zhǎng),但是這種方式所提供的脂肪酸對(duì)細(xì)胞來(lái)說(shuō)并不經(jīng)濟(jì),因此腫瘤細(xì)胞更喜歡直接從微環(huán)境中汲取脂類(lèi)物質(zhì)來(lái)滿(mǎn)足自身增殖旺盛的需求。因此,靶向脂肪酸攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)成為了一個(gè)有吸引力的治療策略。
在這項(xiàng)研究中,吳喬課題組首先在PyMT自發(fā)性乳腺癌小鼠模型和化學(xué)試劑(MPA-DMBA)誘導(dǎo)的小鼠模型中證明了敲除Nur77可促進(jìn)小鼠乳腺腫瘤發(fā)展,而在敲除Nur77的PyMT小鼠乳腺組織中重新特異性表達(dá)Nur77后則抑制乳腺腫瘤進(jìn)展。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究發(fā)現(xiàn),Nur77通過(guò)招募SWI/SNF復(fù)合體抑制脂肪酸吸收相關(guān)基因CD36和FABP4的表達(dá),阻斷乳腺癌細(xì)胞對(duì)外源脂肪酸的吸收,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。但是乳腺癌細(xì)胞中的另外一個(gè)核受體PPARγ通過(guò)募集泛素連接酶Trim13靶向底物蛋白Nur77,誘導(dǎo)Nur77的泛素化降解。因此,阻斷PPARγ與Nur77的相互結(jié)合有望保證Nur77抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的功能發(fā)揮。通過(guò)大量的化合物篩選分析,吳喬課題組發(fā)現(xiàn)了小分子化合物cytosporone B (Csn-B)能夠靶向Nur77的配體結(jié)合域(LBD),阻斷PPARγ與Nur77之間的結(jié)合,從而加強(qiáng)Nur77抑制乳腺癌進(jìn)程。在此基礎(chǔ)上,林天偉課題組解析了Nur77-LBD與Csn-B的共晶結(jié)構(gòu)以及Nur77-LBD與PPARγ分子對(duì)接模型,在分子水平上進(jìn)一步明確了小分子化合物Csn-B結(jié)合Nur77的關(guān)鍵作用位點(diǎn),同時(shí)證明了Csn-B增強(qiáng)Nur77同源二聚體的形成,通過(guò)空間位阻阻斷了PPARγ與Nur77的結(jié)合,由此拮抗PPARγ誘導(dǎo)的Nur77泛素化降解,保證Nur77抑制外源脂肪酸攝取最終抑制乳腺癌的發(fā)展進(jìn)程。
總之,該研究不僅揭示了Nur77通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝途徑抑制乳腺癌進(jìn)展的作用機(jī)制,而且確定了Nur77特異性激動(dòng)劑Csn-B是一種有效的治療乳腺癌的小分子化合物。該論文的共同第一作者為楊鵬博、侯佩佩、劉馥源、洪文斌、陳航姿,通訊作者為吳喬教授和林天偉教授。該工作得到了國(guó)家基金委重大研究計(jì)劃的重點(diǎn)項(xiàng)目支持。
文章鏈接:https://www.pnas.org/content/early/2020/10/20/2002997117.abstract?etoc
(圖/文 吳喬課題組)
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