陶濤課題組與哈佛醫(yī)學院Golden實驗室合作在Annals of Neurology 雜志上發(fā)表PIK3R2的激活突變導致腦過度生長及腦電異常的研究成果
2020年11月16日，細胞應激生物學國家重點實驗室，生命科學學院陶濤教授課題組與哈佛醫(yī)學院Golden教授實驗室在Annals of Neurology合作發(fā)表題為“PIK3R2/Pik3r2 Activating Mutations Result in Brain Overgrowth and EEG Changes”的封面文章。該研究首次構建了磷酸肌醇3激酶調控亞基2（PIK3R2，Phosphoinositide-3-Kinase Regulatory Subunit 2）的p.G367R突變基因敲入小鼠，成功獲得了人類PIK3R2 p.G373R病理突變（對應小鼠p.G367R）所導致的巨腦-多小腦回-多指/趾-腦積水（MPPH，megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus）綜合征的重要病理特征。
磷酸肌醇3激酶（PI3K，Phosphoinositide 3-Kinase）是催化磷脂酰4,5二磷酸（PIP2，phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate）轉變?yōu)榱字?,4,5三磷酸（PIP3，phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate ）從而激活PI3K-AKT通路的一個激酶復合物。PI3K-AKT通路調控細胞生長、增殖、凋亡等重要的生命活動，該通路中多個蛋白質的激活突變與人類MPPH綜合征和巨腦-毛細血管畸形（MCAP，megalencephaly capillary malformation）綜合征密切相關。雖然這些蛋白質的病理突變都導致了PI3K-AKT通路的過度激活，其導致的癥狀有相似之處但卻又各有不同。如：PI3K復合物的催化亞基PIK3CA病理突變通常導致MCAP綜合征及其它器官過度生長，而PI3K復合物的調控亞基PIK3R2、AKT3以及CCND2等蛋白的病理突變則通常與MPPH及其它巨腦綜合征相關。雖然已有實驗室建立了PIK3CA和AKT3等蛋白的病理突變小鼠模型，然而隨著在MPPH綜合征患者中越來越多地發(fā)現(xiàn)PIK3R2病理突變，且絕大多數(shù)這些病例是p.G373R位點的病理突變，因此，建立該位點突變的動物模型并對其與其它相關動物模型、相關疾病間的異同等問題進行研究則對闡明相關疾病的致病機理等尤為重要。
該研究利用CRISPR/CAS9技術構建了PIK3R2 p.G367R的突變基因敲入小鼠，并對小鼠的大腦發(fā)育狀況進行了系統(tǒng)性評估。研究發(fā)現(xiàn)，該小鼠模型體內的PI3K-AKT通路過度激活、大腦過度生長并伴隨腦電異常（提示偶發(fā)癲癇）。進一步的分析還發(fā)現(xiàn)：該小鼠胚胎期大腦皮質內的細胞增殖、細胞周期退出、神經(jīng)元遷移等生理活動并未發(fā)生顯著改變，但胚胎期大腦皮質分層呈現(xiàn)輕微異常，成年后大腦皮質內平均細胞體積增大、密度降低。此外，該研究對攜帶PIK3R2 p.G373R病理突變的MPPH綜合征病例進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)該小鼠模型的巨腦、偶發(fā)癲癇等表型與MPPH綜合征患者的典型癥狀相吻合。這些研究，為進一步探索該突變導致的相關疾病的致病機理提供了新的視角，為研發(fā)MPPH綜合征的新療法提供了可靠的實驗動物模型。
論文的第一作者是生命科學學院2012級博士研究生石岫嶼，她在美留學期間獲得了中國國家留學基金委的資助。美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院、西雅圖兒童研究所綜合腦研究中心相關團隊也參與了研究工作。陶濤實驗室自2006年與Golden實驗室開展合作，先后在JBC，Annals of Neurology等雜志上發(fā)表三篇論文。這篇論文也是陶濤實驗室第三篇封面論文。
（文/圖 陶濤課題組）
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