林圣彩課題組發(fā)現(xiàn)癌基因Src直接結(jié)合并磷酸化lipin-1導(dǎo)致乳腺癌進(jìn)展和惡化
近日，我院林圣彩教授團(tuán)隊在Nature Communications雜志上在線發(fā)表了題為“Proto-oncogene Src links lipogenesis via lipin-1 to breast cancer malignancy”的研究論文。該論文揭示了臭名昭著的原癌基因Src通過直接結(jié)合并磷酸化lipin-1（一種磷脂酸磷酸化酶，在脂質(zhì)代謝中具有重要作用），以增強(qiáng)其酶活性，從而加速甘油酯的合成速率，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。
林圣彩教授團(tuán)隊對lipin-1的研究始于GSK3-TIP60-ULK信號軸在生長因子缺乏的情況下能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬發(fā)生的發(fā)現(xiàn)（Science, 2012）。在Science的工作中，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)TIP60的86位絲氨酸位點的磷酸化修飾是細(xì)胞代謝調(diào)控的一個關(guān)鍵事件。因此，他們在這項工作之后立即構(gòu)建了該位點的基因突變的基因敲入小鼠。該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，表達(dá)TIP60的活性下降的該突變體的敲入小鼠能顯著抵御肥胖，而且?guī)в性撏蛔兊拇剖笠惨驗槿橹兄竞肯陆刀鵁o法哺育幼崽。而脂肪酸能促使乙酰轉(zhuǎn)移酶TIP60乙酰化lipin 1，并增強(qiáng)其lipin 1向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致脂肪合成速率增強(qiáng)（Nature Communications, 2018）。與此同時，該團(tuán)隊意外發(fā)現(xiàn)原癌基因Src竟然也在lipin-1的互作蛋白名單中。
Src基因是哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的第一個原癌基因，其編碼的蛋白是一個酪氨酸激酶，在促進(jìn)乳腺癌、肺癌等諸多腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和惡化中起著重要的作用。代謝模式的轉(zhuǎn)變是腫瘤細(xì)胞的重要特征之一，包括腫瘤細(xì)胞普遍嗜糖，部分腫瘤細(xì)胞嗜谷氨酰胺，以及腫瘤細(xì)胞常常通過提高脂肪酸從頭合成和攝入來滿足其快速分裂的需求。而對于乳腺癌細(xì)胞而言，脂代謝對其影響可能尤為重要，因為乳腺癌細(xì)胞被大量位于乳腺的脂肪細(xì)胞包圍，其所處的微環(huán)境包含了大量由脂肪細(xì)胞通過甘油三酯循環(huán)產(chǎn)生的脂肪酸及脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子。
在這項研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)Src能夠承接生長因子和肥胖微環(huán)境相關(guān)的因子如胰島素和瘦素的信號，通過直接磷酸化lipin-1，增強(qiáng)其催化合成甘油脂的活性，提高細(xì)胞攝入的脂肪酸向甘油脂尤其是磷脂轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步實驗表明，Src磷酸化lipin-1能夠加速乳腺癌細(xì)胞生長，促進(jìn)小鼠模型中腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。在臨床乳腺癌樣本中l(wèi)ipin-1的磷酸化水平顯著升高，且與患者的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)時間和患者存活率等密切相關(guān)。
總體來說，這項研究不但做出了對脂肪合成途徑的調(diào)控機(jī)制的又一重要發(fā)現(xiàn)，還揭示了原癌基因Src可以承接癌細(xì)胞內(nèi)外的活化信號，通過lipin-1為媒介重塑癌細(xì)胞脂代謝，使得腫瘤細(xì)胞具有增殖和轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢。這是林圣彩教授團(tuán)隊繼發(fā)現(xiàn)了名為AIDA的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解途徑通過降解脂肪合成途徑的代謝酶，限制膳食脂肪在腸道的吸收這一機(jī)體內(nèi)在的抵御肥胖的機(jī)制（Cell Metabolism, 2018），和乙酰轉(zhuǎn)移酶TIP60通過乙?；痩ipin-1使其轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上調(diào)控脂肪合成的分子機(jī)制（Nature Communications, 2018）之后，在甘油脂合成調(diào)控的又一個重要機(jī)制性發(fā)現(xiàn)。
該研究由廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、廣州醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院、第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院和中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院等單位合作完成，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后宋林濤和廣州醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院劉志華教授為該論文的共同第一作者。該研究也得到了國家自然科學(xué)基金，中央高?；A(chǔ)研究項目和中國博士后科學(xué)基金等的資助。
圖：在內(nèi)外刺激下，Src通過磷酸化lipin-1提高脂質(zhì)合成而促進(jìn)乳腺進(jìn)展和惡化的模式圖
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19694-w
（文/圖 林圣彩課題組）
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com