林圣彩教授團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology上發(fā)文揭示交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)適應(yīng)性產(chǎn)熱的新機(jī)制
近日，我院林圣彩教授和林舒勇教授研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Cell Biology》雜志上發(fā)表了題為“AIDA directly connects sympathetic innervation to adaptive thermogenesis by UCP1”的研究論文。該工作闡述了一種未曾發(fā)現(xiàn)的在急性寒冷刺激下的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制。
AIDA最早是由林圣彩教授團(tuán)隊(duì)首先鑒定和命名的。2007年林圣彩教授團(tuán)隊(duì)與孟安明院士團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)AIDA在斑馬魚(yú)體軸發(fā)育中的功能(Rui, 2007)。2018年，林圣彩教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了AIDA在哺乳動(dòng)物中的功能，即AIDA介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解途徑通過(guò)降解脂肪合成途徑中的關(guān)鍵酶，而限制膳食脂肪在腸道的吸收這一內(nèi)在抵御肥胖(Luo, 2018)。而本次成果揭示了AIDA在棕色脂肪組織中特定的功能。這些工作將AIDA引入了脂質(zhì)應(yīng)激代謝的重要環(huán)節(jié)，包括脂質(zhì)吸收和依賴于脂質(zhì)的產(chǎn)熱過(guò)程。
棕色脂肪組織是哺乳動(dòng)物體溫調(diào)節(jié)的重要效應(yīng)組織，在寒冷刺激下，會(huì)接收交感神經(jīng)系統(tǒng)的指令而消耗能源物質(zhì)以產(chǎn)生熱量，以維持體溫。而在棕色脂肪中特異性且高度表達(dá)的、定位于線粒體內(nèi)膜的跨膜通道蛋白質(zhì)UCP1是這個(gè)過(guò)程的最終的效應(yīng)分子。UCP1活化的時(shí)候，原本用于產(chǎn)生ATP的質(zhì)子梯度由于UCP1解偶聯(lián)的作用而“泄露”，即從線粒體膜間隙進(jìn)入線粒體基質(zhì)，“順便”產(chǎn)生了大量的熱。近年來(lái)大量的研究探討了UCP1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了眾多以UCP1的mRNA和蛋白質(zhì)豐度為最終作用目標(biāo)的寒冷感應(yīng)機(jī)制。值得注意的是，在室溫下棕色脂肪中的UCP1蛋白即已達(dá)到極高水平，而在急性寒冷刺激下棕色脂肪組織的UCP1蛋白水平并不會(huì)大幅提高。鑒于UCP1對(duì)急性寒冷刺激下的體溫維持非常重要，某些獨(dú)立于UCP1蛋白質(zhì)豐度調(diào)控的其他機(jī)制很可能是急性冷刺激下棕色脂肪組織中UCP1活化的關(guān)鍵。然而此前尚無(wú)報(bào)道是否存在一種直接的效應(yīng)分子能夠?qū)⒔桓猩窠?jīng)信號(hào)與急性寒冷應(yīng)激反應(yīng)中UCP1的激活聯(lián)系起來(lái)。
該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)由其首先鑒定并命名的含有C2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)AIDA，在急性寒冷刺激下的體溫維持中發(fā)揮著重要作用。急性寒冷刺激時(shí)，AIDA全身敲除、脂肪特異性敲除或棕色脂肪特異性敲除小鼠都呈現(xiàn)體溫下降速率加快、產(chǎn)熱能力下降的現(xiàn)象。通過(guò)大量機(jī)制性研究，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，寒冷刺激通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活棕色脂肪的腎上腺能信號(hào)通路，其下游的核心蛋白激酶A（PKA）將AIDA的第161位絲氨酸基團(tuán)磷酸化修飾，磷酸化的AIDA轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)外膜間隙，與定位于線粒體內(nèi)膜的跨膜解偶聯(lián)蛋白UCP1相結(jié)合，促進(jìn)UCP1半胱氨酸基團(tuán)的氧化修飾，并激活UCP1的解偶聯(lián)活性，從而促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱作用。如果在AIDA缺失小鼠的棕色脂肪細(xì)胞中回補(bǔ)無(wú)法被磷酸化修飾的AIDA，并不能像回補(bǔ)野生型AIDA那樣使小鼠恢復(fù)急性寒冷刺激下的產(chǎn)熱能力。此前有研究發(fā)現(xiàn)，逐步降溫適應(yīng)后的寒冷環(huán)境中小鼠中，UCP1的活性并非必不可少。與此呼應(yīng)的是，該團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)，AIDA敲除小鼠的各項(xiàng)指標(biāo)在逐步降溫適應(yīng)后的寒冷環(huán)境中并未出現(xiàn)明顯異常。這進(jìn)一步表明，急性寒冷刺激和逐步適應(yīng)性寒冷環(huán)境對(duì)機(jī)體的體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重塑是經(jīng)由不同的機(jī)制。
此外，由于研究中發(fā)現(xiàn)AIDA的161位絲氨酸及其附近區(qū)域在哺乳動(dòng)物中高度保守，而棕色脂肪的適應(yīng)性產(chǎn)熱對(duì)冬眠動(dòng)物極為重要，該研究團(tuán)隊(duì)還初步探究了PKA-AIDA-UCP1這一信號(hào)通路在多種冬眠物種中的保守性。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在現(xiàn)存的在進(jìn)化上最接近脊椎動(dòng)物的物種——文昌魚(yú)中，AIDA的161位絲氨酸對(duì)應(yīng)基團(tuán)被脯氨酸代替，也失去了被PKA磷酸化的能力，但只要將文昌魚(yú)AIDA中對(duì)應(yīng)的脯氨酸更替為絲氨酸，就能接通文昌魚(yú)中的PKA-AIDA間的通信。這在文昌魚(yú)的生理功能乃至進(jìn)化生物學(xué)上有何意義值得進(jìn)一步探索。
圖：AIDA通過(guò)UCP1直接將交感神經(jīng)系統(tǒng)與適應(yīng)性產(chǎn)熱串聯(lián)起來(lái)的模式圖
該論文的共同第一作者為我院博士生史猛和碩士生黃曉羽，林圣彩教授和林舒勇教授則為共同通訊作者。該工作得到了廈門大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心和生物醫(yī)學(xué)學(xué)部?jī)x器平臺(tái)的重要協(xié)助和國(guó)家重點(diǎn)研究和發(fā)展項(xiàng)目，國(guó)家自然科學(xué)基金，廈門大學(xué)校長(zhǎng)基金等的支持。
文章連接：https://dx.doi.org/10.1038/s41556-021-00642-9
（圖/文 林圣彩課題組）
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