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??? 我院許華曦教授Alzheimer老年癡呆癥發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵性作用的gamma分泌酶具有抑制腫瘤的作用。Alzheimer老年癡呆癥和癌癥是當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究最熱門的兩個(gè)領(lǐng)域。許教授和張教授的研究在世界上第一次比較深入地揭示了老年癡呆癥和癌癥之間的聯(lián)系，對(duì)這兩個(gè)熱門領(lǐng)域的研究都將產(chǎn)生巨大的影響，具有重要的生理意義和對(duì)疾病治療的指導(dǎo)作用。該研究成果目前已被代表國(guó)際生物醫(yī)學(xué)研究最高水平之一的雜志《Proceedings of the National Academy of Sciences》（SCI影響因子為10.231）收錄并發(fā)表。

??? Gamma分泌酶是一種廣泛存在于各種細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶復(fù)合體，它由包括早老素（Presenilin，PS）在內(nèi)的4種蛋白質(zhì)組成，通過(guò)這些蛋白協(xié)作，共同發(fā)揮作用。Gamma分泌酶復(fù)合體能夠特異地切割包括beta樣淀粉蛋白前體蛋白（beta-amyloid precursor protein, APP）、Notch、ErbB4等多種一型跨膜蛋白，其切割能夠使這些底物蛋白的胞內(nèi)功能域(intracellular domain，ICD)從膜上釋放出來(lái)進(jìn)入胞質(zhì)。而這些進(jìn)入胞質(zhì)的ICD已經(jīng)被證明具有重要的生理功能。如Notch的胞內(nèi)功能域（Notch intracellular domain, NICD）被釋放后能夠進(jìn)入細(xì)胞核參與許多重要基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，從而影響調(diào)控動(dòng)物的發(fā)育過(guò)程。

??? APP是Alzheimer老年癡呆病發(fā)病過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵性蛋白。Alzheimer老年癡呆癥最主要的病理特征之一是病人大腦中beta樣淀粉蛋白(beta amyloid, A-beta)在胞外大量的沉積。這種Beta樣淀粉蛋白就是APP依次被beta分泌酶和gamma分泌酶切割所產(chǎn)生的。Gamma分泌酶切割APP除了產(chǎn)生并分泌beta樣淀粉蛋白外還能將APP的胞內(nèi)功能域（APP intracellular domain, AICD）釋放到胞質(zhì)。而對(duì)于AICD的生理功能目前還存在爭(zhēng)議。

??? 由于PS/gamma分泌酶是調(diào)控beta樣淀粉蛋白產(chǎn)生的最關(guān)鍵的因子，因此許多研究都試圖將其作為治療Alzheimer老年癡呆癥的靶點(diǎn)。然而PS基因缺失的老鼠體內(nèi)雖然gamma分泌酶的活性喪失，但這些老鼠卻很容易患皮膚癌。

??? 表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）在許多腫瘤和皮膚癌中表達(dá)都有上調(diào)，它和腫瘤的發(fā)生具有密切的聯(lián)系。許多制藥公司都對(duì)EGFR進(jìn)行了深入的研究以期將其作為治療癌癥的靶點(diǎn)。許教授和張教授對(duì)gamma分泌酶和EGFR之間是否存在聯(lián)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示出當(dāng)PS基因缺失而導(dǎo)致gamma分泌酶活性喪失時(shí)，EGFR的mRNA和蛋白水平顯著上調(diào)。該研究還進(jìn)一步闡明了gamma分泌酶切割APP產(chǎn)生的AICD參與了EGFR基因的表達(dá)調(diào)控，發(fā)現(xiàn)AICD能夠與EGFR基因的啟動(dòng)子結(jié)合從而抑制該基因的轉(zhuǎn)錄。

??? 許教授和張教授的研究一方面提示通過(guò)抑制gamma分泌酶活性的手段治療Alzheimer老年癡呆有可能增加病人患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面也比較詳細(xì)地闡明了AICD和PS/gamma分泌酶活性能夠下調(diào)EGFR這一重要的腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)，為治療癌癥開辟了一條嶄新的途徑。

??? 該發(fā)現(xiàn)發(fā)表后在國(guó)際生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究領(lǐng)域激起了極大地反響和廣泛的關(guān)注。Newswise、ScienceDaily、Scienceblog、United Press International等眾多最權(quán)威國(guó)際科研新聞門戶網(wǎng)站競(jìng)相報(bào)導(dǎo)，稱該其為“爆炸性的發(fā)現(xiàn)”。

??? 本研究課題是由我院與美國(guó)加州Burnham醫(yī)學(xué)研究所合作完成。其中我院

??? 許華曦教授Proceedings of the National Academy of Sciences》學(xué)術(shù)論文已是該實(shí)驗(yàn)室以廈門大學(xué)為第一或通訊作者單位發(fā)表的第五篇SCI影響因子超過(guò)5.0的文章。在此之前該實(shí)驗(yàn)室已有四篇學(xué)術(shù)論文分別在《Molecular and Cellular Biology》(影響因子7.822)、《The FASEB Journal》(影響因子7.064)、《Neurobiology of Aging》(IF=5.516) 和《Journal of Biological Chemistry》 (影響因子6.355）等國(guó)際高水平刊物上發(fā)表。這也是生物醫(yī)學(xué)研究院為幫助我校向 “世界知名的高水平研究型大學(xué)”這一奮斗目標(biāo)前進(jìn)邁出的堅(jiān)實(shí)的一步。

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