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????我院張曉坤教授課題組日前發(fā)明了一種名為“K?xml:namespace>
當(dāng)今,尋找癌細(xì)胞中的特異靶點(diǎn)已成為抗癌藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和關(guān)鍵,這些靶點(diǎn)就像控制癌細(xì)胞生死的“開關(guān)”,對(duì)于預(yù)防、診斷和治療癌癥有著至關(guān)重要的意義和作用。在長(zhǎng)達(dá)十幾年的研究中,張曉坤教授課題組發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞的特異靶點(diǎn)“tRXRα”蛋白及其作用機(jī)理,即它能夠在細(xì)胞質(zhì)中激活癌細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào),誘導(dǎo)癌細(xì)胞的生成和生長(zhǎng)。
張曉坤說,tRXRα蛋白是細(xì)胞在癌變過程中所產(chǎn)生的。因此,一方面,tRXRα蛋白很有希望成為個(gè)體診斷的標(biāo)記分子,在預(yù)防和診斷癌癥中發(fā)揮作用;另一方面,由于tRXRα在癌細(xì)胞中的特有性,tRXRα蛋白具備了作為癌癥治療靶點(diǎn)的完美條件。
針對(duì)這一靶點(diǎn),張曉坤課題組進(jìn)行了廣泛篩選,發(fā)現(xiàn)目前臨床上廣泛應(yīng)用的一種消炎止痛藥――硫化舒林酸能夠結(jié)合tRXRα腫瘤蛋白,并抑制其促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的活性。這樣的發(fā)現(xiàn)讓研究人員很是興奮,但是問題接踵而至:硫化舒林酸在抑制腫瘤細(xì)胞活性的同時(shí)也會(huì)抑制維持正常細(xì)胞功能所需的蛋白COX的活性,對(duì)人體的消化道和心血管造成嚴(yán)重的毒副作用。
如何規(guī)避這樣一個(gè)“矛盾”便成為擺在研究人員面前的一道難題。為此,張曉坤便與美國Sanford-Burnham研究所的蘇迎博士,及我校化學(xué)化工學(xué)院黃培強(qiáng)教授展開合作,對(duì)舒林酸進(jìn)行改造優(yōu)化。通過計(jì)算機(jī)模擬等方法設(shè)計(jì)、化學(xué)合成舒林酸的衍生物,并經(jīng)過一系列分子、細(xì)胞和動(dòng)物水平的實(shí)驗(yàn),他們最終成功獲得了全新的抗癌藥物分子“K-80003”。研究人員發(fā)現(xiàn),與舒林酸不同,一方面K-80003不再抑制COX的活性,毒副作用大大降低;另一方面,它能夠更好地結(jié)合tRXRα腫瘤蛋白,抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于舒林酸。
經(jīng)過細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn),課題組驚喜地發(fā)現(xiàn),K-80003的抗癌效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于期待值。論文第一作者、我校生物醫(yī)學(xué)研究院教授周虎解釋說,這可能是由于K-80003和tRXRα能夠調(diào)控體內(nèi)的一種重要蛋白TNFα。TNFα具有判決細(xì)胞生死的雙面性,并且在腫瘤組織中大量存在。原本癌細(xì)胞利用tRXRα使TNFα產(chǎn)生促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用;然而K-80003結(jié)合tRXRα,使TNFα“化敵為友”,轉(zhuǎn)而發(fā)揮對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。
科學(xué)家們深信,這項(xiàng)令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)若能成功轉(zhuǎn)化應(yīng)用,極有可能促生一種低毒副、高療效的抗癌新藥,為癌癥患者帶來新的希望。張曉坤稱,目前,課題組已開始著手進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn),“大約一至兩年時(shí)間,研究就會(huì)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。希望這項(xiàng)成果能早日造福癌癥患者?!?/span>
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圖一:張曉坤教授(左一)和周虎博士正在討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
圖二:該特載論文同時(shí)醒目地刊登在Cancer Cell網(wǎng)站首頁。
論文鏈接:http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(10)00159-5
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