校慶獻禮：廈大藥學(xué)院博士生發(fā)文Mol. Cell揭秘肥胖治療新途徑
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2017年4月6日，廈大藥學(xué)院張曉坤教授課題組的最新成果在國際一流學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》雜志子刊《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）發(fā)表，揭示了從傳統(tǒng)藥用植物雷公藤中分離提取的雷公藤紅素（Celastrol）調(diào)控代謝的重要作用靶點和機制，發(fā)現(xiàn)肥胖的潛在治療方法。
肥胖會導(dǎo)致罹患一系列嚴(yán)重疾病的風(fēng)險增大，包括II型糖尿病、心臟病、脂肪肝疾病、膝蓋關(guān)節(jié)炎和某些癌癥。目前國際上針對肥胖還沒有十分有效的治療藥物，無論是用藥還是通過飲食和運動調(diào)節(jié)，患者平均減重僅百分之五。
雷公藤紅素與青蒿素齊名，被《細(xì)胞》（Cell）雜志列為最有可能被開發(fā)成為現(xiàn)代藥物的5種傳統(tǒng)天然藥用化合物之一。最近發(fā)現(xiàn)的雷公藤紅素的超級減肥作用更使這一傳統(tǒng)中藥成份風(fēng)靡世界。然而雷公藤紅素具體的作用靶點不清、分子機制不明,一直阻礙了將其開發(fā)成為現(xiàn)代藥物。
而張曉坤教授課題組最新發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠結(jié)合于細(xì)胞核中的孤兒核受體Nur77，誘導(dǎo)產(chǎn)生特定的機理作用，清除損傷的線粒體，從而抑制炎癥及肥胖等相關(guān)疾病。實驗結(jié)果明顯地看出，雷公藤紅素有效地抑制了喂食高脂肪飲食的小鼠體重增加。
圖一：雷公藤紅素有效抑制高脂小鼠的體重增加
這一令人欣喜的結(jié)果，確定了雷公藤紅素作用的特異性靶點及新型的分子作用機理，突破了天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為現(xiàn)代藥物過程中的重大難題，為開發(fā)雷公藤紅素的藥用價值奠定了強而有力的理論基礎(chǔ)，有利于推動炎癥性疾病及肥胖治療藥物的開發(fā)。在調(diào)節(jié)代謝中起重要作用的孤兒核受體Nur77，將是治療肥胖的潛在藥物靶點。
課題組下一步的研究將深入探索雷公藤紅素如何作用于線粒體而調(diào)控新陳代謝。研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素能使細(xì)胞對瘦素（一種抑制食欲、抑制脂肪細(xì)胞合成的激素）更敏感，因此課題組計劃在大腦的食欲調(diào)控中心尋找孤兒核受體Nur77與瘦素信號的聯(lián)系,同時也通過核受體Nur77作為雷公藤紅素藥用靶點這一發(fā)現(xiàn),開發(fā)低毒高效的新型減肥藥物。
該論文的共同第一作者為廈大藥學(xué)院博士生胡夢婕、古麗米然·阿里同別克及國家海洋局海洋三所林祥志研究員實驗室的羅強，研究得到國家自然科學(xué)基金委、福建省科技廳、廈門南方海洋中心的資助。論文題為“Celastrol-induced Nur77 interaction with TRAF2 alleviates inflammation by promoting mitochondrial ubiquitination and autophagy”（鏈接：http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(17)30198-3）。
（洪昀 ?胡夢婕）
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新聞背景：
雷公藤在我國多地均有分布，具有悠久的藥用歷史，廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,在《本草綱目》等均有記載。從雷公藤分離所得的多種活性成分包括雷公藤紅素和雷公藤甲素，對于治療炎癥、自身免疫性疾病和腫瘤等人類重大疾病均有顯著作用，已成為國際藥學(xué)研究聚焦的前沿課題。雷公藤紅素與青蒿素、雷公藤甲素、辣椒素和姜黃素，被《細(xì)胞》雜志列為最有可能被開發(fā)成為現(xiàn)代藥物的傳統(tǒng)天然藥用化合物，2015年《細(xì)胞》雜志報道了雷公騰紅素的超級減肥作用，更使這個傳統(tǒng)中藥成份風(fēng)靡世界。
線粒體是細(xì)胞內(nèi)制造能量的主要場所，有細(xì)胞“能量工廠”之稱。新近研究揭示線粒體在細(xì)胞能量代謝、細(xì)胞死亡、免疫和炎癥等眾多生物學(xué)過程中均發(fā)揮著重要作用,同時損傷的線粒體如果無法得到及時清除，將引起細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致腫瘤、衰老和眾多炎癥性疾病的發(fā)生進展。因而，靶向線粒體損傷是當(dāng)今藥物開發(fā)的國際熱點之一。張曉坤課題組長期聚焦這一重要的科學(xué)問題，相繼在《科學(xué)》（Science, 2000）、《細(xì)胞》（Cell, 2004）和《癌細(xì)胞》（Cancer Cell, 2008）雜志上報道了孤兒核受體Nur77調(diào)控線粒體功能的作用及相關(guān)機制，為開發(fā)靶向線粒體的新型藥物提供了理論基礎(chǔ)及發(fā)現(xiàn)途徑。
張曉坤教授課題組的最新研究揭示了Nur77作為雷公藤紅素的直接靶點，介導(dǎo)雷公藤紅素清除損傷線粒體，抑制炎癥反應(yīng)達到治療炎癥性疾病的功能。這對加速實現(xiàn)雷公藤紅素這一熱門天然傳統(tǒng)藥物的現(xiàn)代化具有里程碑的意義，不僅揭示了Nur77是雷公藤紅素發(fā)揮其強效抗炎生物學(xué)功能的特異性靶點；同時也闡明了雷公藤紅素新型的分子作用機理，突破了在天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為現(xiàn)代藥物過程中所面臨的沒有靶點以及作用機制不清楚這一重大難題，為開發(fā)雷公藤紅素的藥用價值，為治療炎癥性疾病包括肥胖奠定了強而有力的理論基礎(chǔ)。對于推動雷公藤紅素成為符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)要求、安全有效的現(xiàn)代藥物具有重大應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義。
圖二：機制信號通路模式圖
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