2017年10月3日，國際學(xué)術(shù)期刊《Cell Discovery》在線發(fā)表了劉文教授課題組的研究論文“Methylation of transcription factor YY2 regulates its transcriptional activity and cell proliferation”。該成果揭示了轉(zhuǎn)錄因子YY2的首個(gè)甲基化修飾調(diào)控的分子機(jī)制和功能。
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甲基化酶和去甲基化酶通過對組蛋白動態(tài)修飾調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄是表觀遺傳學(xué)“組蛋白密碼子學(xué)說”的核心之一。同時(shí)，大量的研究表明甲基化酶和去甲基化酶也能作用于非組蛋白底物。本論文選擇以YY2為代表的轉(zhuǎn)錄因子為研究對象，研究YY2受甲基化修飾調(diào)控的分子機(jī)制并探討該機(jī)制在細(xì)胞中的功能。
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YY2是鋅指結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子YY1基因在進(jìn)化中轉(zhuǎn)座產(chǎn)生的一個(gè)同源基因，其氨基酸序列上與YY1具有56％的相同性，兩者鋅指結(jié)構(gòu)域尤其相似，通過與DNA結(jié)合，兼具激活和抑制基因轉(zhuǎn)錄功能。YY2的DNA結(jié)合活性與功能是如何被調(diào)控的還完全不清楚。本論文發(fā)現(xiàn)：YY2蛋白在其賴氨酸247位（K247）受到甲基化酶SET7/9和去甲基化酶LSD1的動態(tài)調(diào)控。SET7/9介導(dǎo)的K247單甲基化修飾在體外和細(xì)胞內(nèi)可以抑制YY2的DNA結(jié)合活性。我們通過對YY2、SET7/9和LSD1的敲除細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)了一個(gè)YY2與SET7/9正向調(diào)控的基因群體，該群基因同時(shí)受到LSD1的負(fù)向調(diào)控，依賴于K247位點(diǎn)甲基化修飾，參與細(xì)胞增殖調(diào)控功能。在腫瘤細(xì)胞中K247位點(diǎn)附近的氨基酸突變會改變該位點(diǎn)的甲基化水平、DNA結(jié)合活性及其調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄。本論文首次揭示了轉(zhuǎn)錄因子YY2的甲基化修飾調(diào)控機(jī)制，并闡述以YY2賴氨酸甲基化修飾為中心的表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，拓展“非組蛋白密碼子”的研究。
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該工作是劉文教授課題組在“非組蛋白密碼子”領(lǐng)域，繼《PNAS》和《Scientific Reports》后的又一成果。我院吳曉男助理教授、在讀博士研究生石濤濤、何耀輝和碩士研究生王緋緋為論文共同第一作者。該研究工作依托廈門大學(xué)藥學(xué)院、福建省藥物新靶點(diǎn)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室完成。 該項(xiàng)研究得到了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、“985計(jì)劃”項(xiàng)目、中央高?；A(chǔ)業(yè)務(wù)費(fèi)、福建省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
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https://www.nature.com/articles/celldisc201735
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