Theranostics |劉文教授團隊闡述乳腺癌發(fā)生發(fā)展新機制
近年來，大量研究表明精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族(PRMTs)和其催化的精氨酸甲基化，可以影響機體的多種生物學進程以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展，精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族中的CARM1 （也叫PRMT4）被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中高表達，并且和乳腺癌的不良預后密切相關(guān)。但是它們調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制尚不清楚，尤其是雌激素受體陽性乳腺癌。
近日，我院劉文教授團隊在生物醫(yī)學1區(qū)雜志《Theranostics》（2018 IF: 8.063）上發(fā)表論文，報道了精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶CARM1在雌激素受體陽性乳腺癌中通過對底物蛋白的“高度甲基化”（hypermethylation，多個成簇精氨酸都被甲基化修飾）的策略來調(diào)控雌激素受體靶基因轉(zhuǎn)錄激活，促進癌癥發(fā)生發(fā)展的新機制。
乳腺癌是女性最常見的癌癥，在所有患者中雌激素受體陽性的乳腺癌患者約占70%。雌激素水平紊亂被證實和雌激素受體陽性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。雌激素通過與雌激素受體結(jié)合，招募一系列轉(zhuǎn)錄共激活因子，導致與細胞周期和細胞代謝等相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄的持續(xù)激活，從而促進癌癥發(fā)生發(fā)展。闡明雌激素和雌激素受體介導的基因轉(zhuǎn)錄激活的潛在分子機制顯得尤為重要。
在此研究中，研究團隊前期通過檢測整個精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族對乳腺癌細胞生長的影響，篩選出了起重要功能的CARM1作為研究對象。臨床表達數(shù)據(jù)庫顯示CARM1在乳腺腫瘤組織中高表達并且和與臨床不良預后相關(guān)。團隊進一步利用RNA-seq和ChIP-seq等一系列高通量測序技術(shù)，確定在雌激素刺激下，CARM1特異性地與雌激素受體結(jié)合到染色質(zhì)增強子區(qū)域，并且調(diào)控雌激素受體靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。同時，團隊還利用高分辨質(zhì)譜技術(shù)，在CARM1敲除細胞系中對CARM1的蛋白底物進行了大規(guī)模鑒定，發(fā)現(xiàn)許多在細胞中參與重要生物學功能的蛋白都可以被CARM1甲基化，其中多數(shù)呈現(xiàn)“高度甲基化”的狀態(tài)。以Mediator復合物中的MED12為例，CARM1介導的精氨酸高度甲基化對其和染色質(zhì)增強子結(jié)合以及雌激素受體靶基因的轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。進一步研究發(fā)現(xiàn)含有tudor結(jié)構(gòu)域的蛋白TDRD3能識別CARM1介導的精氨酸甲基化修飾從而參與雌激素受體靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。最后，研究者通過細胞表型研究和小鼠皮下成瘤模型證實了CARM1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用。該研究闡明了CARM1作為表觀遺傳調(diào)控因子，通過對底物蛋白高度甲基化，參與雌激素受體靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并促進乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機制，為以CARM1為靶點的小分子藥物的研發(fā)提供了新思路。課題組近期以CARM1為靶點，篩選出一系列在乳腺癌中呈現(xiàn)良好活性的小分子抑制劑 （J. Chem. Inf. Model. 2019, 59, 522?534）。
我院劉文教授為文章的通訊作者，課題組成員彭冰靈、李文娟、丁建成、何耀輝和冉挺為文章的并列第一作者。
參考文獻：
Bing-ling Peng, Wen-juan Li, Jian-cheng Ding, Yao-hui He, Ting Ran, Bing-lan Xie, Zi-rui Wang, Hai-feng Shen, Rong-quan Xiao, Wei-wei Gao, Tian-yi Ye, Xiang Gao, Wen Liu. A hypermethylation strategy utilized by enhancer-bound CARM1 to promote estrogen receptor α-dependent transcriptional activation and breast carcinogenesis. Theranostics. 2020; 10(8): 3451-3473.
原文鏈接：https://www.thno.org/v10p3451.htm
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