王陳繼、李瑤團(tuán)隊(duì)揭示前列腺癌SPOP基因突變導(dǎo)致細(xì)胞耐藥的分子機(jī)制
11月26日，我院王陳繼、李瑤團(tuán)隊(duì)，在《分子 癌癥》（Molecular Cancer）雜志發(fā)表了題為“Prostate Cancer-associated SPOP Mutations Enhance Cancer Cell Survival and Docetaxel Resistance by Upregulating Caprin1-dependent Stress Granule Assembly”的研究論文，解釋了在前列腺癌中SPOP基因突變激活應(yīng)激顆粒異常表達(dá)并抑制細(xì)胞死亡的分子基礎(chǔ)。
編碼E3泛素連接酶SPOP的基因在原發(fā)性前列腺癌中經(jīng)常高頻突變，但是SPOP突變?nèi)绾螌?dǎo)致前列腺癌的發(fā)病機(jī)制仍知之甚少。應(yīng)激顆粒（stress granules）的組裝是細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下生存的一種進(jìn)化保守策略，在人類癌癥當(dāng)中經(jīng)常上調(diào)表達(dá)。
研究人員通過酵母雙雜交的方式確定了應(yīng)激顆粒成核蛋白Caprin1與SPOP存在相互作用，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞質(zhì)中的SPOP蛋白會觸發(fā)Caprin1的泛素化降解，而在SPOP突變的前列腺癌細(xì)胞系和病人樣本中，Caprin1的表達(dá)異常增多。SPOP可以抑制應(yīng)激顆粒的組裝，然而，前列腺癌相關(guān)的SPOP突變會通過一種Caprin1依賴的方式促進(jìn)應(yīng)激顆粒的組裝。通過敲除SPOP或者表達(dá)前列腺癌相關(guān)的SPOP突變體可以誘導(dǎo)應(yīng)激顆粒的組裝，可以抵制化療藥物多西他賽，砷酸鹽等導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。通過細(xì)胞水平，病人樣本以及小鼠移植瘤模型進(jìn)行了一系列機(jī)制與功能分析，最終闡述了在前列腺癌中SPOP調(diào)控應(yīng)激顆粒信號的生物學(xué)意義和臨床意義。該研究首次報(bào)道了前列腺癌相關(guān)的SPOP突變對應(yīng)激顆粒信號通路的調(diào)控，以及SPOP突變與腫瘤耐藥的相關(guān)性。
SPOP對壓力顆粒形成的生理、病理調(diào)控模式圖
王陳繼、李瑤團(tuán)隊(duì)博士生史晴，海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院博士生朱亞生和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的博士生馬堅(jiān)為該論文的并列第一作者，王陳繼副研究員、李瑤教授和海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院任善成副教授為該論文的通訊作者。
文章鏈接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-019-1096-x
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