周兆才團隊合作揭示胃癌中Hippo信號丟失的分子機制并研發(fā)可重新激活Hippo激酶腫瘤抑制活性的穩(wěn)定環(huán)肽
Hippo信號通路在生物個體發(fā)育特別是組織器官大小和穩(wěn)態(tài)調控過程中具有關鍵功能，同時在腫瘤發(fā)生及免疫應答過程中發(fā)揮十分重要的作用【1-4】。在哺乳動物中，該通路主要是由MST1/2激酶和LATS1/2激酶在接頭分子SAV1和MOB1的輔助下形成激酶級聯(lián)反應，磷酸化該轉錄激活子YAP或TAZ，使其滯留在細胞質中，進而發(fā)生降解；Hippo信號減弱或缺失時，YAP磷酸化水平降低并入核，與TEAD家族轉錄因子結合，調控下游靶基因表達。
研究表明，胃癌等惡性腫瘤常常伴有MST1/2激酶活性的下降和YAP/TAZ的過度激活【5】。近年來，周兆才團隊主要從兩個方面探究了Hippo通路在胃腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的病理作用與機制：（1）核內(nèi)調控發(fā)現(xiàn)了YAP拮抗蛋白VGLL4以及激活蛋白IRF3等調控腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能與機制，并設計發(fā)展了一系列多肽及小分子化合物靶向抗癌先導藥物（Cancer Cell 2014; Cell Res 2014; Nat Commun 2017; J Exp Med 2018）；（2）上游調控發(fā)現(xiàn)了STRIPAK超分子復合物響應細胞密度而動態(tài)組裝的現(xiàn)象并解析其結構，揭示了Hippo類激酶活性調控的機制與功能，初步研究了Hippo信號的跨膜轉導（Nat Immun 2015; Cell Discov 2019; EMBOJ 2020; J Exp Med 2020）。
6月25日，周兆才團隊在Cancer Cell在線發(fā)表題為“Selective Inhibition of STRN3-containing PP2AP hosphatase Restores Hippo Tumor Suppressor Activity in Gastric Cancer”的論文，闡釋了胃癌中MST1/2激酶活性喪失的分子與結構機制，發(fā)現(xiàn)STRN3作為調節(jié)亞基招募MST1/2到PP2A磷酸酶使其去磷酸化而失活，并聯(lián)合結構生物學和化學生物學方法設計研發(fā)了小分子量穩(wěn)定環(huán)肽SHAP（STRN3-derived Hippo-activating Peptide）；該多肽特異性抑制PP2A對MST1/2的去磷酸化活性，從而恢復MST1/2的腫瘤抑制功能，為胃癌的靶向治療提供全新策略。
在該項研究中，研究人員首先通過靶向磷酸酶文庫的siRNA篩選發(fā)現(xiàn)PP2A磷酸酶的調節(jié)亞基STRN3的缺失可導致MST1/2激酶活性顯著升高以及YAP入核活化顯著降低，暗示以STRN3為調節(jié)亞基的PP2A磷酸酶可能通過抑制MST1/2激酶的活性而增強YAP活性，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。進一步的胃癌臨床樣本分析以及小鼠胃癌造模研究表明，STRN3在胃癌中高表達并與YAP過度激活和胃癌病人不良預后顯著相關，而STRN3敲除可明顯抑制YAP介導的胃癌。隨后的生物化學與結構生物學分析顯示，STRN3以類似于分子橋梁的作用直接與PP2Aa及MST1/2結合，將MST1/2招募到PP2A催化核心，導致MST1/2去磷酸化，從而解除其對下游YAP的抑制，最終促進胃癌發(fā)生發(fā)展。
基于上述對胃癌中Hippo信號丟失機制的闡釋，研究人員對如何恢復Hippo信號進行了嘗試。有意思的是，他們通過系統(tǒng)性比較PP2A磷酸酶與若干不同調節(jié)亞基的復合物晶體結構發(fā)現(xiàn)，STRN3以完全不同于其他調節(jié)亞基的位點和方式結合PP2A核心酶，暗示靶向STRN3-PP2A相互作用界面可在不影響PP2A其他正常功能的前提下特異性阻斷其對MST1/2的去磷酸化。為此，研究人員基于三維結構信息，并結合化學生物學技術，設計合成了高度特異性的PP2A環(huán)肽抑制劑SHAP。SHAP能夠高效特異性阻斷STRN3與PP2A的結合，解除其對MST1/2的去磷酸化作用，相當于重新激活MST1/2的腫瘤抑制功能。最后，研究人員通過胃癌PDX小鼠模型評估和驗證了SHAP治療不同亞類胃癌的效果及其成藥潛力。
綜上，這項研究首次提出恢復或重新激活MST1/2激酶用于腫瘤治療的概念（圖示：SHAP喚醒沉睡的Hippo），圍繞PP2A核心酶與調節(jié)亞基STRN3的相互作用界面進行抗腫瘤藥物的設計，為打破磷酸酶不可成藥的神話提供了示范和基礎，也為難治性胃癌的病理機制、靶向干預，以及Hippo通路相關研究提供了新的思路和工具。
圖示：SHAP喚醒沉睡的Hippo
據(jù)悉，周兆才團隊博士后湯揚、安徽大學物質科學與信息技術研究院方葛敏教授、復旦大學華山醫(yī)院郭峰華副主任醫(yī)師、周兆才團隊博士研究生張慧為本文的共同第一作者（中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心為第一作者第一署名單位），周兆才研究員和焦石副研究員為共同通訊作者（復旦大學生命科學學院為最后通訊作者單位）。
原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.019
參考文獻：
1.Harvey, K.F., X. Zhang, and D.M.Thomas, The Hippo pathway and humancancer. Nat Rev Cancer, 2013. 13(4):p. 246-57.
5.Mo,J.S., H.W. Park, and K.L. Guan, The Hipposignaling pathway in stem cell biology and cancer. EMBO Rep, 2014. 15(6): p. 642-56.
周兆才團隊長期致力于研究胃腸道腫瘤發(fā)生及其免疫應答的分子細胞信號機制，近期代表性工作發(fā)表在Cancer Cell、Nature Immunology等國際學術期刊，并申請多項發(fā)明專利?；谇捌谝寻l(fā)表工作和已積累的未發(fā)表數(shù)據(jù)，現(xiàn)擬聘副研究員和博士后數(shù)名，從細胞互作、信號通路及分子結構等角度深入研究胃腸道腫瘤的細胞起源、演進規(guī)律、免疫調控等。候選人應具備良好的邏輯思維和實驗操作能力，擁有腫瘤學、免疫學、發(fā)育生物學或結構生物學等相關博士學位。
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