劉鐵民課題組揭示骨骼肌IRF4通過PTG/糖原途徑調(diào)節(jié)運動能力的新機制
我院劉鐵民教授課題組與美國加利福尼亞大學洛杉磯分校（UCLA）孔星星教授課題組以及南京醫(yī)科大學李仲課題組合作，于2020年8月1日在Advanced Science上發(fā)表了題為“IRF4 in Skeletal Muscle Regulates Exercise Capacity via PTG/Glycogen Pathway”（UCLA—復旦大學附屬中山醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士生朱小鵬為論文第一作者）的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)指出，運動訓練會影響骨骼肌IRF4表達水平。另一方面，骨骼肌的IRF4則通過糖原靶向蛋白（Protein targeting to glycogen，PTG）調(diào)控肌糖原含量、調(diào)節(jié)肌肉的適應性代謝反應，進而影響運動能力。
肌糖原是體內(nèi)葡萄糖的主要儲存形式。骨骼肌葡萄糖攝取和糖原合成障礙是導致胰島素抵抗和2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要原因。肌糖原儲量對長時間的有氧運動和短時間的高強度間歇運動都是必要的。運動能力會隨著肌糖原的消耗而降低，然而，這一系列現(xiàn)象背后潛在的機制卻尚未明確。
干擾素調(diào)節(jié)因子4（Interferon regulatory factor 4，IRF4），是一種分子量為52kD的轉錄因子蛋白，具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。自哈佛大學的Evan Rosen教授創(chuàng)新性指出IRF4是脂肪細胞發(fā)育和脂類分解中的關鍵因子后，加州大學洛杉磯分校（UCLA）孔星星教授進一步發(fā)現(xiàn)IRF4在棕色脂肪的熱量生成、能量消耗和低溫耐受中發(fā)揮重要作用，為IRF4的代謝調(diào)控分子機制開辟了更為開闊的研究思路。已有研究發(fā)現(xiàn)：白色脂肪組織（WAT）中的IRF4可通過調(diào)節(jié)巨噬細胞M1/M2極化調(diào)控肥胖引起的炎癥[1]；棕色脂肪組織中（BAT）的IRF4能與PGC-1α直接相互作用、促進UCP1的表達和熱量生成[2]，此外，還通過分泌蛋白Myostatin調(diào)控骨骼肌功能[3]（如圖1 所示）。
圖1：IRF4的代謝調(diào)控分子機制
研究發(fā)現(xiàn)與正常飲食的對照小鼠相比，骨骼肌特異性IRF4基因敲除（MI4KO）小鼠肌糖原水平升高，運動能力增強，但是體重、糖耐量、胰島素敏感性無顯著差異。相反，骨骼肌特異性過表達IRF4（MI4OE）小鼠肌糖原水平降低，更易發(fā)生運動疲勞。進一步機制研究表明，PTG是IRF4影響骨骼肌糖原合成的潛在介質(zhì)。MI4KO小鼠骨骼肌敲低PTG可降低肌糖原水平，減弱跑步能力，逆轉骨骼肌缺乏IRF4所導致的表型。
本研究首次揭示IRF4是機體骨骼肌運動代謝適應的信號節(jié)點，可通過激活下游靶蛋白PTG促進骨骼肌糖原合成的重新編程、調(diào)節(jié)運動能力（如圖2 所示）。已知運動在防治代謝性疾病方面的眾多益處，然而確定模擬或促進耐力訓練的藥物分子靶點一直以來都是較難實現(xiàn)的醫(yī)學目標。該研究初步表明IRF4在調(diào)節(jié)骨骼肌能量代謝方面具有重要作用，有助于從分子水平理解運動時機體調(diào)節(jié)能量代謝的具體制，同時為防治慢性代謝疾病提供新的思路。
圖2：骨骼肌IRF4通過激活PTG促進糖原合成的重新編程、調(diào)節(jié)運動能力
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