洪尚宇團(tuán)隊(duì)合作研究揭示了Cavin1調(diào)控肝糖原代謝的新機(jī)制
近日，我院遺傳工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室洪尚宇課題組與中科院上海生化細(xì)胞所廖侃研究員和陳正軍研究員課題組合作在《尖端科學(xué)》（Advanced Science）上在線發(fā)表題為《Cavin1缺失影響小鼠肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的窗孔形成并導(dǎo)致肝糖原代謝異常與新生死亡》（Cavin1 deficiency causes disorder of hepatic glycogen metabolism and neonatal death by impacting fenestrations in liver sinusoidal endothelial cells）的研究論文1。該研究發(fā)現(xiàn)Cavin1基因（又稱(chēng)PTRF基因）對(duì)于小鼠肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞上的窗孔結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，敲除Cavin1基因會(huì)大幅減少窗孔數(shù)量、抑制小鼠肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞與血液的物質(zhì)交換，從而破壞糖原與血糖的平衡關(guān)系并導(dǎo)致新生小鼠低血糖和死亡。
在人體中，CAVIN1基因的純合突變會(huì)導(dǎo)致一種非常罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾?。合忍煨灾緺I(yíng)養(yǎng)不良4型（CGL4）2,3。CGL4患者主要表現(xiàn)為全身性的脂肪細(xì)胞缺失和肌肉萎縮，后期常伴有胰島素抵抗、糖尿病和高甘油三脂血癥2,3。目前，有報(bào)道的CGL4患者僅有約30例，因此研究極少。Cavin1的全身性敲除小鼠表現(xiàn)出與CGL4病人相似的病理特征4。因此研究Cavin1敲除小鼠可以揭示Cavin1的功能和分子機(jī)制，為CGL4患者提供可能的治療或關(guān)懷。
在研究過(guò)程中，洪尚宇課題組與合作團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Cavin1敲除小鼠的肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞上的窗孔結(jié)構(gòu)的密度比野生型小鼠顯著減少。窗孔的數(shù)量和直徑變化都會(huì)影響葡萄糖，脂質(zhì)，蛋白質(zhì)和其他分子通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞形成的血管屏障到達(dá)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞5-7。因此，這些窗孔結(jié)構(gòu)決定了肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，對(duì)肝臟與血液之間的物質(zhì)交換至關(guān)重要。而新生的Cavin1敲除小鼠出現(xiàn)明顯的肝臟糖原儲(chǔ)存和分解異常，并引起血糖調(diào)控紊亂。大部分敲除小鼠在出生后數(shù)小時(shí)內(nèi)即出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖癥并死亡。如果在小鼠出生后立刻注射葡萄糖則能夠幫助Cavin1敲除小鼠度過(guò)這段血糖缺乏時(shí)期，直到它們可自行獲得母乳并存活。
近年來(lái)，越來(lái)越多的科學(xué)家關(guān)注到肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞上的窗孔結(jié)構(gòu)在衰老、營(yíng)養(yǎng)狀況（過(guò)度飲食、饑餓）或疾?。ǜ斡不?、癌癥）等生理和病理過(guò)程中的重要作用8,9，但調(diào)節(jié)窗孔結(jié)構(gòu)的分子機(jī)制仍然未知。洪尚宇課題組與合作團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)Cavin1敲除能夠抑制RhoA-ROCK2-LIMK-Cofilin信號(hào)通路并抑制細(xì)胞骨架的動(dòng)力學(xué)，并最終導(dǎo)致肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞上窗孔的減少；而注射微絲解聚劑紅海綿毒素A則能夠增加Cavin1敲除小鼠肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞上的窗孔數(shù)目，并改善Cavin1敲除小鼠的新生小鼠存活率。因此，Cavin1與細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)是肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞上窗孔形成與維持的重要機(jī)制。
圖示：Cavin1敲除導(dǎo)致肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔減少。左圖為小鼠肝組織掃描電鏡圖；右圖為體外培養(yǎng)的原代肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的掃描電鏡圖。
紅色箭頭所指為窗孔結(jié)構(gòu)。
論文還指出，Cavin1敲除小鼠的新生死亡僅在某些遺傳背景下（如純C57BL / 6J背景）發(fā)生。而在C57BL / 6J和 FVB（各50%）的雜交背景下，Cavin1敲除小鼠的存活率與野生型小鼠相比無(wú)顯著差異1。這可能也是為什么迄今尚未有患有CGL4的新生兒死亡的原因之一，在人群中，新生兒死亡有可能會(huì)且只會(huì)發(fā)生在具有一定基因背景的少數(shù)CGL4患者中。無(wú)論如何，我們都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)CGL4患者新生兒的血糖水平，防止嚴(yán)重低血糖導(dǎo)致的新生兒死亡。
魏莊、雷繼剛、戴宇翔以及沈豐為論文的共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)洪尚宇與中科院上海生化細(xì)胞所廖侃、陳正軍為共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)為第一單位。該研究得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委重大研究計(jì)劃以及上海市科技重大專(zhuān)項(xiàng)、浦江人才計(jì)劃的支持。
全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202000963
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