黃廣華團隊在“超級真菌”的致病性和耐藥性研究方面取得系列進展
微生物耐藥是全球公共衛(wèi)生面臨越來越緊迫的問題，嚴重威脅人類的健康。耳念珠菌是一種新發(fā)的多重耐藥性真菌病原體，臨床感染通常導致高病死率，因此被稱之為“超級真菌”。近年來，耳念珠菌在全球快速傳播，目前六大洲40多個國家已有感染病例的報道，多個國家報道過醫(yī)院內(nèi)的聚集性和爆發(fā)性感染事件。2018年，黃廣華和王輝團隊合作報道了我國第一例耳念珠菌感染病例，至今為止，全國已公開報道20多個病例。我國臨床上分離的絕大多數(shù)菌株對一種或多種抗真菌藥物具有耐受性。
作為一種“超級真菌”，耳念珠菌引起了國內(nèi)外同行的廣泛關注，但人類對該菌的感染機理和基本生物學的認識還非常有限。為了應對臨床感染和國家戰(zhàn)略防控的需求，提升對耳念珠菌的感染特征及生物學的認識，復旦大學黃廣華團隊開展了一系列研究。近期，在PLoS Pathogens、ACS Infect Dis和Antimicrob Agents Chemother等國際雜志上發(fā)表了一系列文章，系統(tǒng)地綜述了近十年來國內(nèi)外在耳念珠菌感染的流行病學、耐藥性和致病性等方面的進展（Du et al., PLoS Pathogens, 2020）。首次報道了耳念珠菌的二倍體的形式（Fan et al., ACS Infect Dis, 2020），并揭示了中國首例菌株耐藥性快速形成的分子機制（Bing et al., Antimicrob Agents Chemother, 2020）。
圖一. 2009-2020年耳念珠菌感染的全球流行趨勢。
長期以來，耳念珠菌一直被認為是一種單倍體生物(基因組只包含一套染色體)，只能以單倍體形式存在于自然界和患者體內(nèi)。黃廣華團隊發(fā)現(xiàn)耳念珠菌基因組具有很強的可塑性，在抗真菌藥物壓力下，不僅能形成非整倍體，還存在一種二倍體形式，并能在單倍體和二倍體之間進行高頻率的轉換。這種核型的轉換可能是有性生殖的一種代替方式，其基因組的可塑性促進了耳念珠菌的致病性和耐藥性進化的快速進化。不同核型的耳念珠菌細胞在形態(tài)、生長速度、耐藥性和致病性等方面均存在明顯差異，可能是該菌感染和宿主環(huán)境適應的重要機制。比如，二倍體細胞較大，在小鼠感染模型中毒性比單倍體強，但生長速度相對較慢。
圖二. 不同核型的耳念珠菌（1.單倍型；2.二倍型；3.混合型）。
耳念珠菌臨床菌株對一線藥物氟康唑普遍具有耐受性。黃廣華團隊通過利用實驗室快速進化方法，發(fā)現(xiàn)耳念珠菌敏感株在氟康唑處理的壓力下能快速地轉變?yōu)槟退幹??；蚪M測序分析表明，所有氟康唑耐藥株獲得了一條額外的五號染色體。基因分析和回復實驗證明，這條染色體拷貝數(shù)的增加與耳念珠菌的藥物耐受性直接相關。這些研究成果揭示了“超級真菌”耳念珠菌致病性和耐藥性快速進化的機制，為其全球快速流行、醫(yī)院內(nèi)傳播、宿主環(huán)境適應和遺傳變異提供了新的認識。
圖三. 耳念珠菌的人工進化株基因組拷貝數(shù)分析。
- Du et al., Candida auris: Epidemiology, biology, antifungal resistance, and virulence. PLoS Pathogens, 2020. 原文鏈接：https://journals.plos.org/plospathogens/article/file?id=10.1371/journal.ppat.1008921&type=printable
- Fan et al., Discovery of the Diploid Form of the Emerging Fungal Pathogen Candida auris. ACS Infect Dis, 2020. 原文鏈接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.0c00282
- Bing et al., Experimental evolution identifies adaptive aneuploidy as a mechanism of fluconazole resistance in Candida auris. Antimicrob Agents Chemother, 2020. 原文鏈接：https://aac.asm.org/content/early/2020/10/15/AAC.01466-20.long
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