藥學(xué)院蔣晨課題組在抗腫瘤免疫治療研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
近期，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院蔣晨教授課題組開發(fā)了一種新型的載藥四氧化三鐵納米粒，并進(jìn)行了抗腫瘤免疫治療及腫瘤微環(huán)境響應(yīng)MRI成像考察相關(guān)研究。近日，相關(guān)成果以《腫瘤微環(huán)境響應(yīng)聚集的載藥磁性納米粒實(shí)現(xiàn)有效的免疫原性抗腫瘤化療》“Tumor Microenvironment-Triggered Aggregated Magnetic Nanoparticles for Reinforced Image-Guided Immunogenic Chemotherapy”為題，在線發(fā)表于《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）。
目前，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑等的抗腫瘤免疫治療策略已在臨床上取得了較大的成功。然而，其存在的問題也十分棘手：腫瘤響應(yīng)性低，且極易誘導(dǎo)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。因此，亟需設(shè)計和開發(fā)有效的治療策略來改善抗腫瘤免疫治療存在的不足。
奧沙利鉑等傳統(tǒng)化療藥物，在進(jìn)行抗腫瘤治療時，除了發(fā)揮其細(xì)胞毒性外，還可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放不同與腫瘤抗原的免疫刺激分子（CRT,HMGB1，HSP70/90,ATP），該過程被稱為免疫原性死亡（ICD）。這些刺激分子可促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞的成熟以及細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的募集，上調(diào)在腫瘤局部的抗腫瘤免疫應(yīng)答。該治療策略有望成為新一類的抗腫瘤免疫治療方案。針對腫瘤免疫原性死亡誘導(dǎo)的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，免疫刺激分子的釋放與細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激（ROS）水平及其分布密切關(guān)系，有效的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是“eat me”信號分子-鈣網(wǎng)蛋白發(fā)生細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵誘因。雖然，奧沙利鉑可以通過激活NOXs酶產(chǎn)生單線態(tài)氧，但是，產(chǎn)生的單線態(tài)氧易被SODs歧化分解成雙氧水，降低了其ROS水平。最近的研究表明，基于芬頓效應(yīng)的鐵死亡策略，可在短時間內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的ROS，且其底物正是雙氧水。基于以上，作者設(shè)計了一種新型的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)聚集的載藥四氧化三鐵納米粒。在實(shí)現(xiàn)有效腫瘤靶向后，修飾了靶向基團(tuán)的納米粒攝取進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在胞內(nèi)還原性物質(zhì)（如谷胱甘肽、抗壞血酸鈉）的作用下，釋放出化療藥物奧沙利鉑和鐵離子。奧沙利鉑與鐵離子協(xié)同增強(qiáng)胞內(nèi)ROS水平，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生有效的免疫原性死亡。同時，隨著具有屏蔽作用的奧沙利鉑的離去，四氧化三鐵納米粒聚集，增強(qiáng)了MRI造影效果，實(shí)現(xiàn)對腫瘤的有效診斷。該研究為抗腫瘤免疫治療提供了新的思路。
復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院博士研究生陳欽俊為論文的第一作者，蔣晨教授為論文的共同通訊作者。該研究獲得國家自然科學(xué)基金、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計劃和復(fù)旦-上海藥物所融合基金的支持。
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