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超氧化物自由基光電發(fā)生器用于克服光動力腫瘤治療的致命弱點

光動力治療（Photodynamic Therapy, PDT）作為一種有別于傳統(tǒng)癌癥治療手段（手術(shù)、放療、化療等）的新型光介導(dǎo)治療方式，憑借其優(yōu)異的物理靶向性，良好的可重復(fù)應(yīng)用無耐藥性、以及創(chuàng)傷小等優(yōu)點，日漸成為一種頗具前景的腫瘤治療手段。光動力治療過程中，光敏劑可在特定波長激發(fā)光的作用下產(chǎn)生活性氧類物質(zhì)（reactive oxygenspecies, ROS），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡，或通過破壞腫瘤組織中的微血管造成局部缺血缺氧導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。然而，傳統(tǒng)光敏劑普遍具有高氧依賴性、腫瘤靶向性差、治療深度有限等缺點，這嚴(yán)重限制了PDT在臨床中的廣泛應(yīng)用。針對腫瘤乏氧問題，團(tuán)隊成員之前開發(fā)了首例近紅外光控小分子超氧陰離子自由基產(chǎn)生體（O₂^??,），成功應(yīng)用于荷瘤小鼠厭氧實體瘤模型光動力治療，并揭示了O₂^??在嚴(yán)重低氧環(huán)境下（2% O₂）仍具有抗癌活性的潛在機(jī)制（J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 14851?14859）。另一方面，團(tuán)隊提出了利用福斯特共振能量轉(zhuǎn)移機(jī)制引入羅丹明陽離子的方式，構(gòu)建光敏劑自發(fā)靶向腫瘤部位，并提出了“結(jié)構(gòu)固有靶向診療敏化劑”的概念（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 15820-15826），為腫瘤的靶向治療提供了新思路。然而，這些方法對于實體瘤內(nèi)部治療效果依然有限。

基于以上工作，近日，化環(huán)生學(xué)部精細(xì)化工國家重點實驗室彭孝軍教授團(tuán)隊提出了一種新穎的策略，即利用光子引發(fā)的具有0 + 1 > 1放大效應(yīng)的雙陽離子過氧化物自由基(O₂^??)發(fā)生器（ENBOS）來同時克服光動力治療過程上述三個缺點，實現(xiàn)了靶向厭氧實體瘤深度治療。研究利用福斯特共振能量轉(zhuǎn)移理論、能量供體成功增強(qiáng)了ENBOS近紅外吸收和光子效用，進(jìn)而導(dǎo)致ENBOS更容易在深層組織被激活并產(chǎn)生更多的O₂^??，因此大大提高PDT對深部乏氧實體瘤的治療效果。此外，由于雙陽離子性質(zhì)，ENBOS具有優(yōu)異的“結(jié)構(gòu)固有靶向”特性，可自發(fā)在腫瘤部位聚集，靜脈注射48 h后信號背景比高達(dá)25.2，為精確成像指導(dǎo)的腫瘤治療提供了良好的基礎(chǔ)。同時，ENBOS的瘤內(nèi)積累和保留性能也顯著提高(> 120 h)。基于這些獨特的性能，ENBOS在低光劑量照射下可以高效地抑制腫瘤生長。這些實驗和理論結(jié)果將有助于設(shè)計開發(fā)高效光敏劑，應(yīng)用于臨床乏氧實體瘤的靶向診斷與治療。

相關(guān)成果發(fā)表于J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2695?2702。文章第一作者是本課題組博士研究生李明樂，通訊作者為大連理工大學(xué)彭孝軍教授，以上工作得到了國家自然科學(xué)基金、NSFC-遼寧聯(lián)合基金的大力支持。