藥學(xué)院陳鈞課題組采用微環(huán)境調(diào)節(jié)和腫瘤細(xì)胞特異性靶點(diǎn)干預(yù)聯(lián)合治療胰腺癌取得新進(jìn)展
胰腺癌是死亡率最高的腫瘤之一，五年生存期僅有7%?；熓侵委煹闹匾h(huán)節(jié)，但臨床上的一線治療藥物吉西他濱及聯(lián)合治療方案系統(tǒng)毒性較嚴(yán)重，患者生存期延長(zhǎng)有限且預(yù)后較差，新的治療方案亟待開發(fā)。
胰腺癌化療效果有限主要?dú)w咎于兩方面：腫瘤微環(huán)境造成的遞送屏障和治療靶標(biāo)的非成藥性。胰腺癌腫瘤微環(huán)境中含有多種間質(zhì)細(xì)胞和致密的胞外基質(zhì)，共同形成堅(jiān)固的屏障阻止藥物向腫瘤內(nèi)部遞送及滲透。這一屏障的形成與微環(huán)境中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）信號(hào)激活癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）密切相關(guān)。另一方面，胰腺癌患者中90%存在KRAS突變，由于該靶點(diǎn)的非成藥性，目前臨床上使用的化療藥物無法干預(yù)這一靶點(diǎn)。另外，全基因組學(xué)分析已證實(shí)TGF-β和KRAS兩種信號(hào)的突變?cè)谝认侔┑母鞣N分型中均扮演重要角色，且在腫瘤發(fā)展各個(gè)過程中會(huì)發(fā)生交互作用。因此，同時(shí)靶向這兩條信號(hào)通路以弱化藥物遞送障礙、采用小干擾RNA沉默癌基因可能是提高胰腺癌療效的有效方法。
復(fù)旦大學(xué)陳鈞教授和上海交大高小玲研究員團(tuán)隊(duì)合作報(bào)道了聯(lián)用微環(huán)境調(diào)節(jié)和腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)干預(yù)以提高胰腺癌療效的研究。首先篩選得到具有TGF-β調(diào)節(jié)作用的天然產(chǎn)物梣酮，并將其包載于靶向納米制劑中，其能抑制CAFs的活化，減少膠原的分泌，促進(jìn)腫瘤血管正常化，弱化屏障作用而有利于后續(xù)制劑在腫瘤部位的滲透。其次，構(gòu)建具有沉默KRAS突變功能的包載SiRNA的仿生化高密度脂蛋白納米系統(tǒng)，該體系能夠通過胰腺癌細(xì)胞攫取外界營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)所依賴的大胞飲機(jī)制，從而被腫瘤細(xì)胞大量攝??；磷酸鈣納米內(nèi)核可使SiRNA從溶酶體中有效逃逸并釋放至胞漿，發(fā)揮基因沉默的作用。在胰腺癌原位模型上，將兩種制劑貫序給藥可起到高效低毒的治療效果，顯著延長(zhǎng)荷瘤裸鼠的生存期。該研究可為基質(zhì)豐富且無藥可靶的腫瘤治療提供設(shè)計(jì)思路和理論依據(jù)，具有較高參考價(jià)值。
相關(guān)成果以“Sequential Targeting TGF-β Signaling and KRAS Mutation Increases Therapeutic Efficacy In Pancreatic Cancer（貫序給藥靶向調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)和KRAS突變以提高胰腺癌的治療效果）”為題，在線發(fā)表于《Small》雜志。復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生裴圓圓為論文的第一作者，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院陳鈞教授和上海交通大學(xué)高小玲研究員為論文的共同通訊作者。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市教委及上海市教育發(fā)展基金會(huì)資助的“曙光”項(xiàng)目的支持。
貫序給藥靶向調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)通路和沉默KRAS突變聯(lián)合治療胰腺癌示意圖
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