復(fù)旦藥學(xué)院朱棣課題組在結(jié)腸癌腫瘤免疫治療研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
結(jié)直腸癌是我國腫瘤死亡率居于第四位的癌癥。傳統(tǒng)的治療方法，包括手術(shù)和放化療等，對早中期結(jié)直腸癌的治療舉足輕重；但是，晚期結(jié)直腸癌病人的治療手段則非常有限。另外，免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑在結(jié)直腸癌中的響應(yīng)率非常低。因此，尋找更多的靶點(diǎn)和更有效的藥物對于提高結(jié)直腸癌的整體療效至關(guān)重要。
在結(jié)直腸癌中，超過九成的腫瘤存在Wnt/β-catenin通路的異常激活。Wnt通路的異常激活被認(rèn)為可以正向調(diào)控腫瘤細(xì)胞的多種性能，包括增殖，存活和轉(zhuǎn)移等。另外，Wnt信號在腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控中也扮演重要功能，可以調(diào)控多種類型的T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤和活性。因此，開發(fā)有效的Wnt信號通路抑制劑，不僅具備單藥治療結(jié)直腸癌的潛力，并且有可能實(shí)現(xiàn)對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)，從而改善PD-1抗體的響應(yīng)率，具有重大的醫(yī)療價值和實(shí)踐意義。
復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院朱棣研究員曾在Science Translational Medicine報道可以利用“訂書釘”多肽SAH-BCL9封閉β-catenin的共激活因子BCL9的方式實(shí)現(xiàn)對腫瘤中Wnt信號通路的抑制。近期，Science Advances在線發(fā)表了以復(fù)旦大學(xué)做為第一作者單位，藥學(xué)院朱棣課題組和浙江大學(xué)馮宇雄研究員合作完成的最新研究成果：“Pharmacological inhibition of β-catenin/BCL9 interaction overcomes resistance to immune checkpoint blockades by modulating Treg cells”。
在本項(xiàng)研究中，作者基于前期工作基礎(chǔ)，通過大規(guī)模的化學(xué)修飾和篩選實(shí)驗(yàn)，獲得了特異性的針對BCL9（β-catenin的共激活因子）的hydrocarbon stapled peptide 全烴類訂書釘多肽--hsBCL9CT24。hsBCL9CT24可以強(qiáng)有效的抑制Wnt通路的活性，并且在多種腫瘤模型中都展現(xiàn)了良好的抗腫瘤活性。更關(guān)鍵的是，他們發(fā)現(xiàn)除了具有很好的藥代動力學(xué)特性之外，hsBCL9CT24在小動物上的毒性小，這也是hsBCL9CT24相比目前大部分的Wnt抑制劑的優(yōu)勢所在。通過仔細(xì)對比hsBCL9CT24在不同品系小鼠中的抗腫瘤效果，作者還發(fā)現(xiàn)hsBCL9CT24在免疫正常的BALB/c小鼠中對CT26腫瘤的抑制作用要優(yōu)于其在裸鼠中的作用。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證明，hsBCL9CT24可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的Wnt信號通路從而減弱Treg細(xì)胞在腫瘤中的浸潤；相反，hsBCL9CT24可以上調(diào)包括CD8+ T細(xì)胞和DC細(xì)胞在腫瘤中的含量。因此，聯(lián)用hsBCL9CT24和PD-1抑制劑可以協(xié)同性地發(fā)揮抑制腫瘤生長的效果。在臨床上，他們也發(fā)現(xiàn)發(fā)生APC突變的結(jié)直腸癌中，Treg的含量顯著升高。因此本項(xiàng)研究結(jié)果表明，BCL9的抑制劑hsBCL9CT24不但可以直接抑制結(jié)直腸癌的生長，還可能在大部分Wnt信號過度激活的結(jié)直腸癌中對PD-1抑制劑起到增敏的效果。
復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生馮梅，哈佛大學(xué)本科生Joy Jin和復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院博士研究生夏莉?yàn)樵撐恼碌墓餐谝蛔髡摺?/p>
相關(guān)論文信息：https://advances.sciencemag.org/content/5/5/eaau5240
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